Dabigatran Etexilate Mesilate

预防存在以下具有一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的脑卒中和全身性血栓栓塞（SEE）：①先前曾有脑卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞病史。②左心室射血分数<40%。③伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级。④年龄≥75岁。⑤年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。

口服  成人  餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。一日300mg，即一次1粒150mg 的胶囊，每日2次。应维持终生治疗。

心脏复律：心脏复律过程中，可维持本品治疗。

遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

（1）药效学  达比加群酯作为小分子前体药物，未显示有任何药理学活性。口服给药后，达比加群酯可被迅速吸收，并在血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群。达比加群是强效、竞争性、可逆性、直接性凝血酶抑制药，也是血浆中的主要活性成分。

由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成。达比加群还可抑制游离型凝血酶、与纤维蛋白结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

基于动物的体内、体外试验显示，达比加群静脉给药和达比加群酯口服给药后的抗血栓形成疗效和抗凝活性差异无统计学意义。

根据Ⅱ期新药临床试验研究结果，达比加群血药浓度和抗凝效果密切相关。达比加群可延长凝血酶时间（TT）、ECT和APTT。

（2）药动学  口服给药后，达比加群酯迅速且完全被转化为达比加群，达比加群的绝对生物利用度约为6.5%。给药后0.5～2.0小时达到血药峰浓度（C_max）。进食不会影响达比加群酯的生物利用度，但会使血药浓度达峰时间延后2小时。与参比胶囊剂型相较，在去除羟丙基甲基纤维素（HPMC）胶囊外壳后直接服用其内含颗粒时的口服生物利用度可能会出现最高达75%的增加。因此，在临床使用过程中应始终注意保持HPMC 胶囊的完整性以避免无意导致达比加群酯生物利用度的增高。达比加群血浆蛋白结合率34%～35%。分布容积为60～70L。本品C_max和AUC呈剂量依赖型。达比加群血药浓度呈双幂下降，平均终末半衰期在健康老年人中约为11小时。在多次给药后观察到的终末半衰期为12～14小时。半衰期不依赖于给药剂量，在肾功能不全时会出现延长。达比加群主要以原形经由尿液清除，清除率与肾小球滤过率呈正相关。

（1）出血  在考察达比加群酯在房颤患者中预防脑卒中和 SEE 效果的关键研究中，最常报告的不良反应是出血，大约16.5%患者发生不同程度的各种出血。

（2）腹痛、腹泻、恶心、消化不良、肝功能异常等。

（3）其他偶见不良反应  血小板减少、皮疹、吞咽困难等。

（1）已知对本品活性成分或任一辅料过敏者。

（2）重度肾功能不全（CrCl<30ml/min）患者。

（3）临床上显著的活动性出血。

（4）有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食管胃底静脉曲张，动静脉畸形、血管动脉瘤或脊柱内或脑内主要血管异常。

（5）联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素（UFH），低分子量肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝癸钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由上述治疗转换至本品或反之，以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量等情况下。

（6）有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病。

（7）联合使用全身性酮康唑、环孢素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。

（8）机械人工瓣膜。

（1）出血风险  与其他所有抗凝药物一样，出血风险增高时，应谨慎使用达比加群酯。在接受达比加群酯治疗的过程中，机体任何部位都可能发生出血。如果出现难以解释的血红蛋白和（或）红细胞比容或血压的下降，应注意寻找出血部位。

（2）以下因素增加达比加群血药浓度：肾功能下降（CrCl 30～50 ml/min）、年龄≥75岁、低体重<50 kg或联合使用强效P-gp抑制药（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）。

（3）老年患者（≥75岁），使用乙酰水杨酸（ASA）、氯吡格雷或非甾体抗炎药（NSAID）患者及存在食管炎、胃炎或需要使用质子泵抑制药（PPI）或组胺H受体拮抗药治疗的胃食管反流病患者会增加胃肠道出血的风险。在伴有上述因素的房颤患者中，应考虑达比加群酯的剂量为一次110mg、一日2次，可考虑使用PPI预防出血。

（4）当存在显著增大出血风险的病变、状况、操作和（或）药物治疗[例如NSAIDs、抗血小板药物、5-羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）]的患者，出血风险可能增加，需谨慎地进行风险-获益评估。本品仅用于获益大于出血风险时。

（5）本品不需要进行常规抗凝监测。但是，达比加群相关抗凝作用检测可能有助于避免在其他危险因素存在时达比加群的过高暴露。对于服用本品的患者进行INR检测是不可靠的，可能会有INR升高的假阳性报告。因此不应进行 INR 检测。稀释凝血酶时间（dTT）、奎蛇毒凝血时间（ECT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）可能提供有效的信息，但这些检查未标准化，解释结果时应谨慎。

（6）房颤相关性脑卒中和 SEE 预防的临床试验中排除了肝酶增高>2 ULN（正常值上限）的肝功能不全患者，对这一患者亚组无治疗经验，所以不推荐该人群使用本品。

（7）如需进行紧急手术/操作，应暂时停用达比加群酯。在可能的情况下应延迟手术/操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能会增加出血风险。应依据出血风险与操作的紧迫性进行权衡。

（8）椎管内麻醉等操作可能需要彻底止血。外伤或反复穿刺以及硬膜外导管使用时间延长可能增加椎管或硬膜外血肿的发生风险。在拔除导管后，应至少间隔2小时方可给予首剂达比加群酯。需要密切监测这些患者的神经系统体征和椎管或硬膜外血肿症状。

（9）如果出现过度抗凝，可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特异性解毒药。如果发生出血并发症，必须终止治疗，并查找出血来源。由于达比加群主要经由肾脏途径排泄，必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗，例如给予外科止血和补充血容量。可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（如FEIBA）或重组 Ⅶa因子，或凝血因子Ⅱ、Ⅸ或X 浓缩物。有一些实验证据支持这些药物能够逆转达比加群的抗凝效果，但其在临床实践中的有效性以及导致血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予上述逆转药物后，抗凝检测可能不可靠，因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例，应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。因其蛋白结合率较低，达比加群可经透析清除，但在此情况下使用透析治疗的临床经验尚有限。

（10）妊娠期妇女用药  尚无关于妊娠期女性暴露于本品的充分数据。动物研究已表明有生殖毒性。是否存在对人类的潜在风险 尚未知。在接受达比加群酯治疗的育龄女性应避免妊娠。除非确实必需，否则妊娠期女性不应接受本品治疗。

（11）哺乳期妇女用药  尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。

（12）儿童用药  在本品下述适应证中没有儿童人群相关应用：非瓣膜性房颤患者的卒中和 SEE 预防，由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据，所以不推荐本品用于18岁以下患者。

（13）老年用药  80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每次110mg，每日两次。

（1）达比加群酯和达比加群不通过细胞色素P₄₅₀系统代谢，与经细胞色素P₄₅₀代谢的药物不发生相互作用。

（2）达比加群酯是外流转运蛋白P-gp的底物。预计与强效P-gp抑制药（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。禁止达比加群酯与全身用药性酮康唑、环孢素、伊曲康唑、泊沙康唑、他克莫司和决奈达隆联合应用。与其他强效P-gp抑制药（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）联合使用时应谨慎。

（3）与P-gp 诱导药  如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平或苯妥英等联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用。

（4）影响P-gp的其他药物：蛋白酶抑制药（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制药的复方制剂）会影响P-gp（作为抑制药或诱导药）。未对上述药物进行过研究，因此不建议与本品联合使用。

（5）P-gp底物  地高辛：在一项纳入24名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床意义的相关改变。

联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制药（SSRIs）或选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRIs）均增加出血风险。

临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制药（PPI）与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生具有临床意义的相关性影响。

甲磺酸达比加群酯胶囊：（1）110 mg；(2)150 mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5