Apixaban

用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件（VTE）。

 口服  一次2.5mg，一日2次，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间点时，医生需同时考虑早期抗凝预防 VTE 的潜在获益和手术后的出血风险。

对于接受髋关节置换术的患者  推荐疗程为32～38日。

对于接受膝关节置换术的患者  推荐疗程为10～14日。

如果发生一次漏服，患者应立即补服本品，随后继续每日服药2次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始（反之亦然）。

（1）药效学   阿哌沙班是一种强效且口服有效的可逆性、直接性、高选择性Xa因子活性位点抑制药，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶Ⅲ。阿哌沙班可以抑制游离型及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。

由于阿哌沙班抑制了Xa因子，所以可延长凝血试验的参数，如凝血酶原时间（PT）、INR及活化部分凝血活酶时间（APTT）。在预期治疗剂量下，这些凝血参数的变化幅度很小，但变异程度大，因此不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。

在利用多种市售抗Xa因子试剂盒的体外研究中，可见阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提示了其抗Xa 因子活性；但不同试剂盒间研究结果不同。仅Rotachrom肝素发色分析法有详细临床试验数据，结果发现阿哌沙班的抗Xa因子活性与其血药浓度存在密切直接的线性相关关系，当血药浓度达到高峰时，抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内，阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系，Rotachrom测试的精确度达到临床实验室要求。服用阿哌沙班后，其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性改变较凝血参数变化更显著，变异程度更小。

服用阿哌沙班2.5mg每日2次后，预测其抗Xa因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3 IU/ml 及0.84 IU/ml，即在给药间隔内抗Xa 因子活性的波峰/波谷比值小于1.6倍。

虽然服用阿哌沙班时，不需要对暴露量进行常规监测，但Rotachrom抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下可能有用，如药物过量和急诊手术。

（2）药动学   在10 mg 剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大血药浓度（C_max）。进食对阿哌沙班10 mg 的 AUC或C_max无影响，阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。在10 mg 剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，且呈剂量依赖型。当阿哌沙班剂量≥25 mg 时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数（CV）约为20%，个体间约为30%。在人体内，本品与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积（V_ss）约为21L。

阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的O-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少 部分通过CYPlA2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2J2代谢。原形阿哌沙班是人体血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的作用底物。

阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形式出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为12小时。

 出血  在接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者服用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞的有效性及安全性的关键性临床试验中，最常见的不良反应为出血。大出血发生率0.8%～0.6%，所有出血发生率11.7%～6.9%。

（1）对本品过敏者。

（2）有临床明显活动性出血。

（3）伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病。

（4）由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班。

（1）出血风险  与其他抗凝药物一样，对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性脑卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班。在伴有活动性出血或进行择期手术或有创性操作时，停用抗凝药（包括阿哌沙班）可使患者的血栓形成风险增加。如果出于任何原因必须暂时停用阿哌沙班抗凝时，应尽快重新开始阿哌沙班治疗。

（2）肾损害轻度或中度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害（肌酐清除率15～29ml/min）患者中的有限临床数据表明，该患者人群的阿哌沙班血药浓度升高，由于可能增加出血风险，阿哌沙班单独或联合乙酰水杨酸用于上述患者时应谨慎。由于尚无肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的临床资料，因此不推荐这些患者服用阿哌沙班。

（3）阿哌沙班与乙酰水杨酸联合用于老年患者（大于65岁）的临床经验有限。因可能增加出血风险，老年患者联合服用这两种药物应谨慎。

（4）肝损害 轻度肝损害患者不需要调整剂量。由于中度肝损害患者可能存在内源性凝血异常，而且本品在此类患者中的临床经验有限，所以不能为中度肝损害患者提供给药建议。由于肝酶升高ALT/AST>2ULN 或总胆红素升高≥1.5 ULN 的患者未入选临床试验，因此，阿哌沙班用于这些人群时应谨慎。阿哌沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者。

（5）服用强效CYP3A4及P-gp抑制药进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班；此类抑制药包括吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和 HIV蛋白酶抑制药（如利托那韦）。若同时存在造成阿哌沙班暴露量增加的其他因素（如重度肾损害），则阿哌沙班的平均AUC会有更大幅度的升高。阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强效诱导药（如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草）合用时，可使阿哌沙班的平均暴露量降低约50%，故当本品与CYP3A4及P-gp强效诱导药合用时应谨慎。

（6）与其他影响止血药物的相互作用  阿哌沙班与抗血小板药物合用增加出血风险。当患者同时服用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括乙酰水杨酸时，应特别慎重。手术后，不推荐阿哌沙班与其他血小板聚集抑制药或其他抗栓药物联合使用。

（7）脊髓/硬膜外麻醉或穿刺  在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺时，有发生硬膜外或脊髓血肿并发症的风险，这可能导致长期或永久性瘫痪。术后使用硬膜外留置导管或伴随使用影响止血的药物，可能使上述事件的风险增加。取出硬膜外或鞘内留置导管至少5小时后才能服用首剂阿哌沙班。创伤或重复硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述风险增加。应对患者进行频繁监测，观察是否有神经功能损伤的症状和体征（例如下肢麻木或无力，肠道或膀胱功能障碍）。准备接受抗凝治疗的患者，在进行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前，医师应衡量潜在的获益和风险。阿哌沙班末次服药与拔除导管之间应间隔20～30小时（即2个半衰期），拔除导管前至少应停药1次。导管拔除至少5小时后才能服用阿哌沙班。与所有新型抗凝药相似，在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服药经验有限，因此，采用脊髓/硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班时应极其谨慎。

（8）髋关节骨折手术  目前尚无临床试验评价接受髋关节骨折手术患者服用阿哌沙班的有效性和安全性，因此，不推荐这些患者服用阿哌沙班。

（9）本品中含有乳糖，有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不应服用本品。

（10）尚无针对阿哌沙班的任何解毒药，阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冷冻血浆等。

（11）对驾驶及机械操作能力的影响  阿哌沙班对驾驶及机械操作能力无影响或该影响可忽略。

（12）妊娠期及哺乳期妇女用药  目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。

尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳，对新生儿及婴儿的风险不能被排除。因此，哺乳期妇女慎用阿哌沙班。

（13）儿童用药  目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。

（14）老年患者用药  无需调整剂量。

（1）CYP3A4 及P-gp 抑制药当服用强效CYP3A4及P-gp抑制药进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班，此类抑制药包括吡咯类抗真菌药（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制药（如利托那韦）。中度抑制阿哌沙班消除途径[CYP3A4和（或）P-gp]的活性物质可使阿哌沙班血药浓度轻度升高，无需调整剂量。

（2）CYP3A4及P-gp诱导药  阿哌沙班与 CYP3A4 及P-gp强效诱导药利福平合用时，可使阿哌沙班的平均AUC降低54%，平均C_max降低42%。阿哌沙班与其他CYP3A4及P-gp强效诱导药（如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草）合用时，也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时，无需调整剂量；但与某些强效CYP3A4及P-gp诱导药合用时，应谨慎。

（3）抗凝药  如果患者联合使用了其他任何抗凝药物，由于出血风险增加，应加以关注。

（4）血小板聚集抑制药及非甾体抗炎药  阿哌沙班与乙酰水杨酸（325mg，每日一次）合用时未观察到药动学或药效学的相互作用。与氯吡格雷（75 mg，每日一次）合用或与氯吡格雷（75mg，每日一次）及乙酰水杨酸（162mg，每日一次）合用时，与仅用抗血小板药比较，未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数（PT、INR、APTT）的相应增加。

尽管有上述数据支持，但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时，可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs（包括乙酰水杨酸）联合服用时应谨慎，因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合征患者的临床研究中，阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。

（5）不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用，诸如：普通肝素和肝素衍生物[包括低分子量肝素（LMWH）]、抑制凝血因子Xa的低聚糖（如磺达肝癸钠）、凝血酶Ⅱ直接抑制药（如地西卢定）、溶栓药、血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药、噻吩吡啶类（如氯吡格雷）、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮、维生素K拮抗药和其他口服抗凝药。

（6）其他合并服药  阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时，未观察到具有临床显著性的药动学或药效学相互作用。

（7）阿哌沙班对其他药物的影响  体外实验发现，在浓度远超出患者中的血药浓度峰值时，阿哌沙班不抑制 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性，对CYP2C19活性有微弱的抑制作用。因此，预期阿哌沙班不会改变以上述酶代谢的合并用药代谢清除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制药。

阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生具有临床意义的影响。

阿哌沙班片：2.5 mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5