Bortezomib

多发性骨髓瘤。患者此前至少接受过两种治疗，并在最近一次治疗中病情仍在进展。

（1）推荐剂量为每次1.3mg/m²，第1、4、8和11日注射，后停药10日，3周为1个疗程。缓解的病例建议接受8个疗程的治疗。

（2）本品需用3.5 ml氯化钠注射液完全溶解后在3～5秒内通过导管静脉注射，随后用氯化钠注射液冲洗。配制时应戴手套操作，以避免皮肤接触。

（3）配制后的溶液在25℃保存，放置在原容器或注射器内不得超过8小时，且应避光保存。

（1）药效学  硼替佐米是一种细胞中 26S 核蛋白酶体的可逆性抑制药。其通过多种机制抑制肿瘤存活：①直接诱导肿瘤细胞凋亡。②抑制细胞中及肿瘤微环境的NF-kB的活性。③减低骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞的粘附。④阻断骨髓瘤细胞产生白细胞介素-6（IL-6）及IL-6的细胞内信号传导。⑤阻断原血管生成介质的产生和表达。⑥克服凋亡抑制基因 BCL-2 的过表达、肿瘤抑制基因 p53的突变及Apaf-1的丢失。⑦对骨髓瘤细胞的直接细胞毒作用。本品总体上属细胞毒类药物。

Ⅱ期临床试验显示本品对复发的多发性骨髓瘤的总体反应率为27.7%，完全缓解率为2.7%，部分缓解率为25%。Ⅲ期临床试验显示总体反应率为38%，完全缓解率为6%，部分缓解率为32%。缓解持续时间的中位数为8个月。

（2）药动学  本品1.3mg/m²静脉给药后最大血药浓度为509ng/ml；AUC随剂量增加而增大；平均消除半衰期为9～15小时；给药1小时的平均核蛋白酶体抑制率约为61%，在随后的6～24小时核蛋白酶体活性恢复至给药前的50%。

本药主要通过细胞色素P₄₅₀酶系的CYP3A4、CYP2C19和CYP1A2酶代谢。主要代谢途径为去硼酸，去硼酸的代谢产物已无抑制26S核蛋白酶体的活性。

（1）最常见的不良反应 ①胃肠道反应：恶心、呕吐、便秘、腹泻、食欲缺乏、腹痛。②血细胞减少：血小板减少、中性粒细胞减少、贫血。③神经精神毒性：乏力、周围神经病、头痛、头晕、焦虑。④呼吸道反应：呼吸困难、咳嗽。⑤皮疹、瘙痒。⑥低血压。⑦骨关节疼痛、肌痛。

（2）本品尚有少见但严重的不良反应，包括心力衰竭、消化道出血、肾功能衰竭、肿瘤溶解综合征等。

（1）对本品、硼剂、甘露醇过敏者禁用。（2）美国FDA妊娠期用药安全性分级为肠道外给药D。

（1）已有周围神经病变者宜慎用，在用药期间应加强监测，症状或体征加重者应调整剂量，甚至停用。

（2）有晕厥史、正在服用降压药的患者应严密监测血压，及时调整降压药剂量。

（3）心功能不全者宜慎用，重者应禁用。用药期间注意心力衰竭的发生，定期监测左心室射血分数。

（4）临床用药期间一旦出现呼吸困难，应注意有无肺间质病变，甚至急性呼吸窘迫综合征的发生，并及时停药和采取应急措施。

（5）严密监测血象，每周至少进行2次血常规检查。血小板计数<25×10⁹/L、中性粒细胞计数<1×10⁹/L 时应及时停药，并做相应处理。

（6）胃肠道反应重者，注意及时监测水、电解质，并随时纠正失衡及给予对症处理。

（7）本品仍属细胞毒类药物，治疗肿瘤高负荷患者时有可能发生肿瘤溶解综合征，应注意尿量、血尿酸及肾功能监测，采用水化、碱化、延缓尿酸生成及降尿酸治疗。

（8）本品通过肝酶代谢，已有肝功能损害者药物清除会有影响，从而加重肝毒性，应注意肝功能的监测。

（9）体外细胞染色体畸变分析证实本品可致染色体畸变；动物实验显示本药可致孕兔流产及胎仔成活率下降、成活胎仔体重明显降低，故妊娠期妇女不宜应用，用药期间患者应采取有效避孕措施及避免哺乳。

（1）酮康唑、奥美拉唑分别是细胞色素P₄₅₀酶系CYP3A4和CYP2C19的强效抑制药，前者和本品合用可使其 AUC平均值增加 35%，但后者和本品合用其药动学参数却无明显影响。

（2）口服降糖药的糖尿病患者使用本品后有发生低血糖或高血糖症的报道，机制未明，应注意监测血糖水平，及时调整抗糖尿病药物的剂量。

注射用硼替佐米：3.5mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5