Treprostinil

用于治疗肺动脉高压(PAH,WHO分类1),以减轻运动引起的相关症状。

皮下或静脉注射给药。皮下输注是首选给药路径，如果因为注射部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药，可经中心静脉导管给药。

　　首次接受前列环素输注治疗患者，初始输注速率为每分钟1.25ng/kg。如果由于全身效应不能耐受初始剂量，应将注射速率降低至每分钟0.625ng/kg。长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量，使其可改善肺动脉高压症状，同时减少曲前列尼尔的其他药理效应(头痛、恶心、呕吐、坐立不安、焦虑以及输注部位疼痛或反应)。根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周，输注速率的增加值为每周每分钟1.25ng/kg,之后为每周每分钟2.5ng/kg。如能够耐受，可以更高频率调整剂量。剂量>每分钟40ng/kg的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药，如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。对于轻至中度肝功能不全患者，初始剂量应为每分钟0.625ng/kg,给药剂量应按理想体重计算，剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。尚未对肾功能不全患者进行研究。

(1)药效学曲前列尼尔主要通过直接舒张肺和全身动脉血管床并抑制血小板聚集发挥作用。可减少右心室和左心室后负荷，增加心输出量和心搏出量，可引起剂量相关的负性肌力和舒张效应。尚未观察到对心脏传导存在明显影响。曲前列尼尔可导致血管舒张和心动过速。单次吸入曲前列尼尔84μg对Q-Tc的影响不大且继续时间短，但可能是心率过速变化的一种假象。

　　(2)药动学吸收：在皮下注射后，迅速完全吸收，绝对生物利用度接近100%,约10小时达到稳态浓度。以每分10ng/kg的剂量给药达稳态时，皮下和静脉注射给药具有生物等效性。在每分1.25～125ng/kg范围内，曲前列尼尔注射液连续皮下给药的药代动力学呈线性(对应的血浆浓度约为15～18250pg/ml),在用平均剂量每分9.3ng/kg治疗的患者中，浓度约为2000pg/ml。分布：中央室中药物的分布体积约为14L/70kg(理想体重)。体外研究显示，在300～10000μg/L的浓度范围内，曲前列尼尔与人血浆蛋白的结合率约为91%。代谢和排泄：曲前列尼尔主要在肝脏由CYP2C8代谢。尿液中检测到五种代谢产物，其中四种代谢产物均3-羟辛基侧链的氧化产物，另一是葡糖苷酸共轭衍生物(曲前列尼尔葡糖苷酸),代谢产物不具有活性。体外研究结果显示，曲前列尼尔不抑制或诱导主要CYP酶。消除(皮下给药后):终末消除半衰期约为4小时。体重为70kg的患者全身消除率约为30L/h。

(1)最常见的不良事件是输注部位出现疼痛和反应。输注部位反应定义为不包括疼痛或出血/擦伤的任何局部不良事件，包括红斑、硬化或皮疹。

　　(2)皮下或静脉给药的其他不良事件包括腹泻、下颌疼痛、水肿、血管扩张以及恶心。

　　(3)长期给药时，可能出现输注系统并发症，静脉输注方式给药引起的不良事件包括手臂肿胀、感觉异常、血肿或疼痛。

　　(4)曲前列尼尔在上市后使用过程中出现了下列不良事件：外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎、血小板减少症和骨痛。另外，已有全身皮疹(有时为斑疹或丘疹)、蜂窝组织炎的报道。

(1)采用留置中心静脉导管长期静脉输注的给药途径可导致血液感染(BSls)和败血症，可能是致命的。因此，连续皮下输注(未稀释)是首选给药方式。

　　(2)只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用曲前列尼尔注射液。

　　(3)曲前列尼尔注射液是一种强效的肺部和全身血管扩张剂，必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药，可长期使用，但应慎重考虑患者使用曲前列尼尔注射液和维护注射系统的能力。

　　(4)剂量调整：如症状未改善应增加剂量，如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。

　　(5)突然停药或突然大幅降低剂量可能导致肺动脉高压症状恶化，应避免突然停药或突然大幅降低剂量。

　　(6)肝或肾功能不全患者应该缓慢增加剂量，因为与肝、肾功能正常患者相比，这些患者全身暴露浓度可能更大。

　　(7)同时服用细胞色素P同工酶CYP2C8酶抑制剂(如吉非贝齐)可增加曲前列尼尔暴露量。同时服用CYP2C8酶诱导剂(如利福平)可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件，而暴露量减少可能降低临床疗效。

　　(8)动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响，但尚不清楚曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响，因此妊娠期妇女慎用。尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收，但鉴于多种药物均经人乳汁排泄，因此哺乳期妇女亦应慎用。

　　(9)尚未确定曲前列尼尔在儿童患者中的安全性和有效性，故儿童慎用。

　　(10)不能确定老年患者的反应是否不同于年轻患者，考虑到老年患者的肝、肾或心脏功能衰退，以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高，老年患者的剂量选择应特别慎重。

(1)抗高血压药物与其他血管扩张剂：瑞莫杜林与利尿剂、抗高血压药物或其他血管扩张剂合用，可能增加症状性低血压的风险。

　　(2)抗凝血剂：由于曲前列尼尔抑制血小板聚集，所以可能会增加出血风险，尤其是正在服用抗凝血剂的患者。

曲前列尼尔注射液：(1)20ml:20mg;(2)20ml:100mg;(3)20ml:200mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5