Bosentan

WHO肺动脉高压功能分级Ⅲ级和IV级特发性肺动脉高压或者硬皮病引起的肺动脉高压。

口服    成人初始剂量为一日2次,一次62.5mg,持续4周，随后增加至维持剂量一次125mg,一日2次。可在进食前或后，早、晚服用。老年人应该慎重选择剂量。

(1)药效学本品是一种双重内皮素受体拮抗药，具有对内皮素A(ET_A)受体和B(ET_B)受体的亲和作用并竞争结合，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。本品可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心排血量。

　　(2)药动学本品的绝对生物利用度大约为50%,不受食物影响。最大血药浓度在口服给药后3～5小时后达到。分布容积约18L/kg,清除率约为8L/h。消除半衰期(t_1/2)为5.4小时。与血浆蛋白高度结合率(>98%),主要是白蛋白。不会渗透到红细胞。在肝脏中被细胞色素P₄₅₀同工酶CYP3A4和CYP2C9代谢。在人血浆中有三种代谢物。只有一种代谢物Ro48-5033具有药物活性，占化合物活性的10%～20%。本品代谢通过肾和胆汁清除。因为低于3%的剂量通过尿排出，对于肾功能不全的患者不需调整剂量。本品被肝脏广泛代谢并通过胆汁排出，肝脏受损预计影响其药代动力学和代谢。严重肝损伤的患者禁忌用本品。

本品治疗患者中发生率超过1%的不良事件为头疼、潮红、肝功能异常、贫血和下肢水肿。

　　(1)ALT和AST升高，与剂量相关，发生于治疗的早期，偶尔晚期发生。进展缓慢，无典型症状，当治疗中断或者停止后多数是可逆的。

　　(2)血红蛋白降低，可能是由于血液的稀释。

　　(3)体液潴留早期体重增加、血红蛋白降低、腿水肿。

　　(4)精子计数下降。

(1)对于本品任何组分过敏者。

　　(2)美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药X。

　　(3)中度或严重肝功能损害和(或)AST和(或)ALT的基线值高于正常值上限(ULN)的3倍，尤其是总胆红素增加超过正常值上限的2倍。

　　(4)使用环孢素或格列本脲者。

(1)有轻度肝脏损伤患者应慎用。仅仅当潜在益处高于风险时才在这些患者中使用。

　　(2)本品在妊娠期妇女中无研究，动物实验表现出剂量相关的致畸作用。本品被认为对人具有潜在致畸性。在本品治疗前必须排除妊娠，之后必须采用充分的避孕措施防止妊娠。

　　(3)尚不清楚本品是否排入乳汁。因为大多数药物都分泌到乳汁中，应建议服用本品的哺乳妇女停止哺乳。

　　(4)缺少本品在儿童中应用的安全性和有效性研究，不建议用于儿童。

　　(5)用本品治疗伴随剂量相关的血红蛋白浓度降低(平均0.9g/100ml)。建议在开始治疗前、治疗后第1个月和第3个月检测血红蛋白浓度，随后每3个月检查一次。如果出现血红蛋白显著降低，须进一步评估来决定原因以及是否需要特殊治疗。

　　(6)使用本药治疗前，建议时有体液潴留症状的患者用利尿药治疗。治疗中，建议监测患者体液潴留的症状(例如体重增加)。出现症状后，用利尿药或者增加利尿药的剂量。

　　(7)肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现。在治疗前需检测肝脏氨基转移酶水平，随后最初12个月内每个月检测1次，以后4个月1次。若ALT/AST水平>3及≤5ULN或ALT/AST水平>5及≤8ULN,经再次肝功能检验证实，减少每日剂量或者停止治疗，至少每2周监测一次氨基转移酶水平。如果氨基转移酶恢复到治疗前水平，考虑继续或者再次使用本品。ALT/AST水平>8ULN,必须停止治疗，不考虑再使用本品。在氨基转移酶升高，伴随有肝脏损伤的临床症状(例如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或者罕见嗜睡或疲劳)或者胆红素升高超过正常值上限水平2倍时，治疗必须停止，不考虑使用本品。

　　(8)患者收缩压低于85mmHg须慎用本品。

(1)细胞色素P₄₅₀系统本品对细胞色素P₄₅₀同工酶CYP3A4和CYP2C9有轻微至中度的诱导作用，合用本品这两种酶代谢的药物血浆浓度可能降低。对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6没有相关的抑制作用。本品不会增加这些酶所代谢的药物的血浆浓度。

　　(2)与华法林合用，无须另外调整华法林剂量，但建议进行常规INR监测。

　　(3)本品会降低辛伐他汀和它的主要活性β-氢氧基酸代谢物的血浆浓度，本品的血浆浓度不受影响。本品也降低其他主要受CYP3A4代谢的他汀类的血浆浓度。对于这些他汀类须考虑其疗效下降。

　　(4)与格列本脲合用有氨基转移酶升高的风险，应考虑用其他替代的降血糖药物。

　　(5)本品和酮康唑合用可使本品的血浆浓度增加大约2倍。无需剂量调整，但应考虑本品作用增加。

　　(6)本品与地高辛和尼莫地平之间没有药代动力学的相互作用。氯沙坦对本品血浆水平没有影响。

　　(7)本品使血液中环孢素的浓度降低大约50%。联用本品的初始谷浓度比单独使用时高大约30倍。但在稳态时，本品的血浆浓度仅仅高出3～4倍。

　　(8)本品与激素避孕药联用时有避孕失败的可能性。因此应采用另外或者替代的避孕方法。

波生坦片：(1)62.5mg;(2)125mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5