Nagelienai

Nateglinide

本品为（一）-N-［（反-4-异丙基环己基）羰基］-D-苯丙氨酸。按干燥品计算，含C₁₉H₂₇NO₃不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；味苦。

　　本品在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，在乙腈中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解，在稀盐酸中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为136～141℃，熔距不大于2℃。

　　比旋度取本品，精密称定，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-36°至-40°。

用于胰岛B细胞尚有一定的分泌胰岛素功能，无糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷等急性并发症，不合并妊娠，无严重肝、肾功能不全的2型糖尿病患者。本品可单独应用，也可与二甲双胍合用于单一药物治疗效果欠佳的患者。

口服    一次60～120mg,一日3次，主餐前服用，餐前即刻服用或餐前30分钟内服用。

(1)药效学    口服后89%～100%在小肠被吸收，通过血液循环与胰岛B细胞膜处ATP敏感型K⁺通道上的耦联受体结合(结合位点与磺酰脲类不同),使K⁺通道关闭，细胞膜去极化，Ca²+通道开放，胰岛B细胞内Ca²+浓度升高，促使胰岛素分泌，导致空腹血糖、餐后血糖及HbAlc降低。

　　(2)药动学    本品口服后约60分钟出现血药峰浓度，改善早时相的胰岛素分泌作用比较明显，血浆胰岛素在3～4小时内恢复到基础水平。本品在血液循环中的血浆蛋白结合率>98%。本品在体内的代谢主要经细胞色素P₄₅₀酶(CYP2C9)催化，其次是CYP3A4的催化作用。代谢产物的降血糖效力比母体化合物小3～6倍。本品及其代谢产物的清除半衰期约为1.5小时。通过肾脏清除85%。尿液中，16%为原形物质，33%为羟基代谢产物，29%为小分子代谢产物。

　　本品特性：起效迅速、作用短暂、快速解离。

(1)低血糖反应在进食糖类后可纠正。

　　(2)少数患者出现肝酶增高。

　　(3)少数患者出现皮肤过敏反应，如皮疹、瘙痒和荨麻疹等。

　　(4)胃肠道不适如腹痛、腹泻及消化不良等偶可发现。

(1)禁用于1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒期间的患者。

　　(2)妊娠期、哺乳期妇女及儿童禁用。

　　(3)有明显肝损害者，应采用胰岛素治疗。

(1)与其他口服降糖药联合治疗时，会增加发生低血糖的机率。

　　(2)同时服用β受体拮抗药的患者，发生低血糖时症状可能被掩盖。

　　(3)2型糖尿病患者在发生严重感染、外伤、需接受大手术时应改用胰岛素治疗。

(1)本品通过细胞色素P酶CYP2C9代谢70%,通过CYP3A4代谢30%。与其他药物之间不出现具有临床意义的药代动力学相互作用。对华法林、双氯芬酸、地高辛的药代动力学无影响。

　　(2)卡托普利、普伐他汀、尼卡地平、呋塞米、普萘洛尔、苯妥英钠、水杨酸等与血清白蛋白结合率高的药物与本品同时服用时，对本品的白蛋白结合率无影响。

　　(3)非甾体抗炎药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制药及非选择性β受体拮抗药可增强本品的降血糖作用。

　　(4)噻嗪类利尿药、肾上腺皮质激素类、甲状腺激素和拟交感神经药可减弱本品的降血糖作用。

那格列奈片：(1)60mg;(2)120mg。

（1）取本品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在252nm、258nm与264nm波长处有最大吸收。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1142图）一致。

　　（3）取本品，照X射线衍射法（通则0451第二法）测定，在衍射角（2θ）3°～60°的范围内扫描，本品的X射线粉末衍射图谱应与对照品的图谱一致，且在2θ约为19.6°与19.9°处应有特征衍射峰，同时在2θ约为4.9°处不得出现衍射峰。

氯化物    取本品0.50g，置50ml纳氏比色管中，加丙酮30ml使溶解，加稀硝酸10ml，摇匀，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置500ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾4.08g，加水800ml使溶解，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至4.0，加水至1000ml）-乙腈-甲醇（32:51:17）为流动相；检测波长为210nm；柱温30℃；进样体积10μl。

　　系统适用性要求理论板数按那格列奈峰计算不低于6000。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

　　L-异构体与顺式异构体照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取那格列奈、L-异构体、顺式异构体各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含上述三种化合物分别为1mg、0.01mg、0.0lmg的溶液。

　　色谱条件    釆用手性色谱柱（KR100-CHI-TBB，4.6mm×250mm，或效能相当的色谱柱）；以正己烷-异丙醇-冰醋酸（95:5:0.2）为流动相；检测波长为258nm；流速为每分钟0.6ml；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求理论板数按那格列奈峰计算不低于8000。系统适用性溶液色谱图中那格列奈峰与L-异构体峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与L-异构体峰和顺式异构体峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液    取无水乙醇适量，精密称定，用N，N-二甲基甲酰胺稀释并制成每1ml中约含无水乙醇0.1mg的溶液。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含那格列奈0.2g的溶液。

　　对照品溶液    取甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶各适量，分别精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1ml中分别含0.6mg、1.0mg、0.12mg、0.012mg、0.04mg的混合溶液。

　　色谱条件    以5%苯基甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为35℃，维持5分钟，再以每分钟10℃升温至200℃，维持5分钟；进样口温度为280℃；检测器温度为280℃；进样体积1μl。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶及内标各相邻色谱峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按内标法以峰面积计算。甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶的残留量均应符合规定。

　　干燥失重    取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法测定（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.5g，精密称定，加中性乙醇50ml溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于31.74mg的C₁₉H₂₇NO₃。

降血糖药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5