Linagliptin

与二甲双胍和磺酰脲类药物联合使用，配合饮食控制和运动疗法，可用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。

(1)成人推荐剂量为5mg,一日1次。本品可在每日的任意时间服用，餐时或非餐时均可服用。

　　(2)特殊人群肾功能不全和肝功能不全患者不需要调整剂量。

　　(3)漏服如果遗漏给药，建议患者在下次服药时无需服用双倍剂量。

健康受试者单次口服5mg剂量后，血药峰浓度大约发生在给药后1.5小时(t_max);平均AUC为139(nmol·h)/L,血药峰浓度(C_max)为8.9nmol/L。利格列汀的血药浓度以至少二相的方式进行消除，终末半衰期较长(>100小时),这与利格列汀与DPP-4进行可饱和性结合有关，但半衰期较长并不会引起药物的蓄积。经过5mg剂量利格列汀多次口服可以确定，利格列汀蓄积的有效半衰期约为12个小时。每日给药1次以后，5mg利格列汀在第3次给药以后达到了稳态血药浓度，在稳态时达到的C_max和AUC与第一次给药相比，增加了1.3倍。利格列汀AUC的受试者自身变异系数和受试者间变异系数均较小(分别为12.6%和28.5%)。在1～10mg剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以低于剂量比例的方式增加。利格列汀在健康受试者中的药代动力学通常与2型糖尿病患者相似。利格列汀的绝对生物利用度约为30%。高脂肪餐能使C_max降低15%,使AUC增加4%;这一效应并无临床相关性。利格列汀可以在进食或空腹条件下服用。健康受试者单次静脉注射5mg利格列汀后达到稳态的表观分布容积均值约为1110L,这表明利格列汀在组织中有广泛的分布。利格列汀的血浆蛋白结合率呈浓度依赖性，血浆蛋白结合率从1nmol/L时的99%左右降至≥30nmol/L时的75%～89%,这表明结合DPP-4的饱和度随着利格列汀浓度的增加而升高。在DPP-4完全饱和的高浓度时，仍有70%～80%的利格列汀与血浆蛋白结合，因此血浆中有30%～20%的利格列汀处于非结合状态。具有肾或肝功能不全的患者血浆结合未受影响。口服给药后，大部分(约90%)的利格列汀以原形药物排泄，表明代谢是次要的消除途径。所吸收的利格列汀有一小部分被代谢为无药理学活性的代谢产物，其稳态暴露水平为利格列汀的13.3%。健康受试者口服[¹⁴C]利格列汀后，在4天给药期间内，大约有85%的放射性物质通过肠肝系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时的肾清除率约为70ml/min。

(1)临床试验经验安慰剂对照临床试验的合并数据集中分析显示，接受利格列汀的患者中超过2%的患者发生并且比在接受安慰剂的患者中更常见的不良事件为：鼻咽炎、腹泻、咳嗽。

　　(2)实验室检查接受利格列汀5mg治疗的患者中，大部分实验室检查结果与接受安慰剂治疗的患者是相似的。在利格列汀组更为常见，发生率≥1%并且超过安慰剂组的实验室值变化主要有尿酸升高(安慰剂组1.3%,利格列汀组2.7%)。

　　(3)超敏反应荨麻疹、血管性水肿、局部皮肤剥脱或支气管高敏反应。

禁用于对利格列汀有过敏史，诸如荨麻疹、血管性水肿或支气管高敏反应的患者。

(1)本品不能用于治疗1型糖尿病患者，也不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。

　　(2)已知促胰岛素分泌药和胰岛素会引起低血糖。在一项临床试验中，利格列汀与促胰岛素分泌药(例如，磺酰脲类)合用引起的低血糖发生率高于安慰剂组。在重度肾功能不全患者中利格列汀与胰岛素合用会引起较高的低血糖发生率。因此，与利格列汀合用时，需要较低剂量的促胰岛素分泌药或胰岛素，从而减少低血糖的发生风险。

　　(3)尚无临床研究建立利格列汀或其他降糖药能够降低大血管并发症风险的确切证据。

　　(4)未进行过本品对驾驶和机械操作能力影响的研究。但是，应提醒患者发生低血糖症的风险，尤其是在与磺酰脲类联合使用的情况下。

　　(5)在大鼠和家兔中进行了生殖研究。但是，并未在妊娠期妇女中进行充分且对照良好的研究。因为动物的生殖研究并不是总能准确预测人类的反应，因此除非确有需要外，本品不得在妊娠期间使用。

　　(6)现有的动物数据表明，利格列汀可以分泌到乳汁中，乳汁/血浆药物浓度比值为4:1。尚不明确该药物是否会分泌到人类乳汁中。因为许多药物都会在人类乳汁中分泌，故当哺乳期妇女接受利格列汀给药时必须非常小心。

　　(7)尚未建立本品在儿童患者中的安全性和有效性数据。

利格列汀是CYP同工酶CYP3A4的弱到中等抑制药，但是对其他CYP同工酶并无抑制作用，也不是CYP同工酶的诱导药，包CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP4A11。体内研究表明，CYP3A4或P-糖蛋白的诱导药(例如，利福平)会使利格列汀的暴露量降低到亚治疗水平，很可能会降至无效的浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。利格列汀与CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-糖蛋白的底物和有机阳离子转运体(OCT)发生药物相互作用的倾向性较低。根据描述性药代动力学的研究结果，没有利格列汀的剂量调整建议。

利格列汀片：5mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5