Benzuoxilinna

OxacillinSodium

C₁₉H₁₈N₃NaO₅S·H₂O    441.44

　　本品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。按无水物计算，含苯唑西林（C₁₉H₁₈N₃NaO₅S）不得少于90.0%。

本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。

　　本品在水中易溶，在丙酮或丁醇中极微溶解，在乙酸乙酯或石油醚中几乎不溶。

　　比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+195°至+214°。

主要用于耐青霉素葡萄球菌所导致的各种感染，如血流感染、呼吸道感染、脑膜炎、软组织感染等，也可用于化脓性链球菌属或肺炎链球菌属与耐青霉素葡萄球菌所导致的混合性感染。肺炎链球菌、化脓性链球菌、其他链球菌属或对青霉素敏感的葡萄球菌感染则不应采用本品治疗。本品不适用于治疗耐甲氧西林葡萄球菌感染。

肌内注射或静脉滴注(1)成人一次0.5～1g,每4～6小时1次，病情严重者剂量可增加；血流感染和脑膜炎患者的每日剂量可增至12g。

　　(2)儿童①体重在40kg以下者，每6小时12.5～25mg/kg。②体重超过40kg者，给予成人剂量。③新生儿体重低于2kg者，出生1～14天时，每12小时25mg/kg;出生15～30天时，每8小时25mg/kg。④新生儿体重超过2kg者，出生1～14天时，每8小时25mg/kg;出生15～30天时，每6小时25mg/kg。⑤早产儿的每日剂量为25mg/kg,分次给予，但需谨慎使用。

　　【儿科用法与用量】口服、肌内注射、静脉滴注一日50～100mg/kg,分2～4次，口服宜空腹。

　　【儿科注意事项】(1)用前必须做青霉素皮试。

　　(2)静脉注射浓度一般为20～40mg/ml。

(1)药效学    青霉素对上述适应证的病原微生物，包括多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别革兰阴性杆菌（如嗜血杆菌属）、螺旋体和放线菌均具有抗菌活性，但多数葡萄球菌菌株（>90%），包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均可产生青霉素酶以水解青霉素而使之灭活。本品为杀菌药。青霉素、其他青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。近年来研究结果证实青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）是青霉素等β-内酰胺类抗生素的作用靶位；由于青霉素等与PBPs的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPs为存在于细菌细胞膜上的蛋白质，其数目、分子大小及与青霉素等抗生素的结合量因不同菌种而异。大肠埃希菌共有7个PBPs。PBPs （包括转肽酶、羧肽酶、内肽酶等）参与细菌细胞壁装配的最后阶段以及细菌生长、分裂时细胞壁的成形。PBP-1B和PBP-1A为使细菌延长的最重要蛋白质，经青霉素等抗生素作用后可使细菌迅速溶解。PBP-2与控制细菌形态有关，受青霉素作用后，细菌可形成渗透压稳定的球形体。PBP-3对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作用，PBP-4、5、6则重要性较差。青霉素类与PBPs 结合后发挥作用，导致细胞壁破坏，引起细菌溶解。苯唑西林为耐青霉素酶青霉素，其抗菌作用机制与青霉素相仿。本品对革兰阳性菌和奈瑟菌属有抗菌活性，对耐青霉素金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.4mg/L,但对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌属的抗菌作用则较青霉素为弱。

　　(2)药动学    肌内注射苯唑西林0.5g,t_max为0.5小时，C_max为16.7mg/L。剂量加倍，血药浓度亦倍增。本品耐酸且性质稳定，口服可吸收，30%～33%可在肠道吸收；空腹口服本品1g,tmax为0.5～1小时，Cmax为11.7mg/L。食物可影响本品在胃肠道的吸收。3小时内静脉滴注苯唑西林钠250mg,滴注结束时的平均血药浓度为9.7mg/L,2小时后为0.16mg/L。出生8～15天和20～21天新生儿每日肌注本品20mg/kg后，Cmax分别为51.5mg/L和47.0mg/L。

苯唑西林在肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节腔液中均可达到有效治疗浓度，腹水中浓度低，痰中药物浓度为0.3～14.5μg/ml(平均为2.1μg/ml)。本品难以透过正常血-脑屏障。蛋白结合率很高，达90%～94%。正常健康人t_1/2为0.4～0.7小时；出生8～15天和20～21天新生儿的t_1/2分别为1.6天和1.2天。约49%的本品由肝脏代谢，原形药物及代谢产物通过肾小球滤过和肾小管分泌，自肾脏排出体外。肌内注射和口服给药在尿中排出量分别为40%和23%～30%,尿中排出药物中的10%～23%为代谢产物。肺囊性纤维化患者的肾小管分泌功能增强，其清除药物的速率较正常人快3倍，因此以苯唑西林等异噁唑组青霉素治疗此种患者时，剂量应加大，而且需监测血药浓度。苯唑西林经胆汁排泄约10%,本品的胆汁排泄量较其他异噁唑组青霉素者为多。血液透析和腹膜透析皆不能消除苯唑西林。

（1）过敏反应 青霉素毒性虽低，但过敏反应较常见，在各种抗感染药物中居首位，严重的过敏反应——过敏性休克（I型变态反应）的发生率为0.004%～0.015%，若不及时抢救，病死率高。所以，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给患者肌注0.1%肾上腺素 0.5～1 ml，必要时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后做静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心搏停止者，肾上腺素可做心内注射，同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量;血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。抗组胺药亦可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时做气管切开。青霉素酶应用意义不大，因为此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原-抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。

　　血清病样反应（Ⅲ型变态反应）亦较常见，发生率为1%～7%。其他过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药物性皮疹（简称∶药物疹）、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。

　　（2）毒性反应 少见，青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万U或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退患者。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别患者可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率增快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。

　　（3）电解质紊乱 青霉素钾100万U（0.625g）含钾离子1.5mmol（0.066g），如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠 100万U（0.6g）含钠离子1.7 mmol（0.039g），大剂量给药后，尤其对于肾功能减退或心功能不全患者可造成高钠血症.。每日给予患者1亿U青霉素钠后，少数患者出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

　　（4）赫氏反应和治疗矛盾 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称为赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身性反应。治疗矛盾见于梅毒患者，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修复较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

　　（5）二重感染 青霉素治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

已报道可引起肝毒性，但罕见。对肝脏的毒性既可是高敏性的，也可是直接的肝脏毒性。患者通常无肝肿大的症状，可逆转。儿童肝脏毒性和皮疹的发生率相对较高。静脉注射大剂量苯唑西林(每日达18g)可引起抽搐等神经毒性反应，此反应尤易见于肾功能减退患者。偶见有中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症，急性间质性肾炎伴肾功能衰竭也有报道，婴儿应用大剂量苯唑西林后有发生血尿、蛋白尿和尿毒症者。

对任何青霉素类过敏的患者禁用本品。用药前必须先进行青霉素皮肤敏感试验，阳性者禁用本品。本品除禁用于对青霉素类过敏患者外，有过敏性疾病、肝病或新生儿患者也应慎用。

对轻、中度肾功能减退患者，苯唑西林的剂量可不做调整；但对严重肾功能减退患者，避免应用过大剂量，以防神经系统等毒性反应的发生。由于本品在肝内代谢量较多，其血清半衰期较短，对严重感染采用的剂量仍可较其他异噁唑类青霉素为大。本品每1g约含钠2.3mmol。

　　美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B。

(1)在静脉注射液中本品与庆大霉素、土霉素、四环素、新生霉素、多黏菌素B、磺胺嘧啶、呋喃妥因、去甲肾上腺素、间羟胺、苯巴比妥、戊巴比要、水解蛋白、维生素B族、维生素C、琥珀胆碱等呈配伍禁忌。

　　(2)阿司匹林、磺胺类药在体内、外皆可抑制苯唑西林对血浆蛋白的结合，磺胺类药可减少本品在胃肠道的吸收。丙磺舒可延长本品半衰期和增高其血药浓度。

　　(3)二盐酸奎宁在体外减弱苯唑西林对金黄色葡萄球菌的抗菌活性；与西索米星或奈替米星联合应用可增强本品对金黄色葡萄球菌的抗菌作用。

　　(4)本品与氨基糖苷类混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两者不能在同一容器内给药。

（5）青霉素可增强华法林的作用。

注射用苯唑西林钠(按苯唑西林计算):(1)0.5g;(2)1g。

苯唑西林片(胶囊):0.25g。

　　注：苯唑西林钠1.05g相当于苯唑西林1g。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集239图）一致。

　　（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

酸度    取本品，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0~7.0。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，各0.60g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色（通则0901第一法）；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含苯唑西林1mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取本品25mg，置100ml量瓶中，加0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml使溶解，放置3分钟后，用流动相稀释至刻度，摇匀，得每1ml中约含0.25mg的苯唑西林与其降解杂质的混合溶液（1），另取氯唑西林对照品适量，加混合溶液（1）溶解并稀释制成每1ml中约含氯唑西林0.1mg的混合溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含苯唑西林1μg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾2.7g，加水1000ml使溶解，调节pH值至5.0）-乙腈（75:25）为流动相；检测波长为225nm；进样体积为20μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，杂质B1、杂质B2、杂质D、氯唑西林的相对保留时间分别为0.4、0.5、0.9和1.45，杂质D峰与苯唑西林峰之间的分离度应符合要求，苯唑西林峰与氯唑西林峰之间的分离度应大于2.5。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质B1与杂质B2峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%）；杂质D峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）；氯唑西林峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　苯唑西林聚合物照分子排阻色谱法（通则0514）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品约0.2g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    取苯唑西林对照品约25mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯唑西林50μg的溶液。

　　系统适用性溶液（1）取蓝色葡聚糖2000适量，加水溶解并定量制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液（2）取苯唑西林钠约0.2g，置10ml量瓶中，加0.4mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用葡聚糖凝胶G-10（40~120μm）为填充剂，玻璃柱内径1.0~1.4cm，柱长30~40cm。流动相A为pH7.0的0.01mol/L磷酸盐缓冲液［0.01mol/L磷酸氢二钠溶液-0.01mol/L磷酸二氢钠溶液（61:39）］，流动相B为水；检测波长为254nm；进样体积100～200μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液（1）分别在以流动相A与流动相B为流动相记录的色谱图中，按蓝色葡聚糖2000峰计算，均不低于400，拖尾因子均应小于2.0，保留时间的比值应在0.93～1.07之间。系统适用性溶液（2）在以流动相A为流动相记录的色谱图中，高聚体的峰高与单体和高聚体之间的谷高比应大于2.0。对照溶液色谱图中主峰与供试品溶液色谱图中聚合物峰，与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。以流动相B为流动相，精密量取对照溶液，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

　　测定法    以流动相A为流动相，精密量取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；以流动相B为流动相，精密量取对照溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以苯唑西林峰面积计算，含苯唑西林聚合物的量不得过0.10%。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品贮备液    取本品约1g，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　供试品溶液    精密量取供试品贮备液1ml置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封。

　　对照品贮备液    精密称取乙醇、乙酸乙酯、正丁醇与乙酸丁酯各约0.25g，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    精密量取对照品贮备液1ml置顶空瓶中，精密加供试品贮备液1ml，摇匀，密封。

　　系统适用性溶液    精密量取对照品贮备液1ml置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封。

　　色谱条件    以100%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持8分钟，再以每分钟30℃的速率升至100℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为:乙醇、乙酸乙酯、正丁醇与乙酸丁酯，各色谱峰间的分离度均应符合要求；取对照品溶液顶空进样，计算数次进样结果，其相对标准偏差不得过5.0%。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    用标准加入法以峰面积计算，乙醇、乙酸乙酯、正丁醇与乙酸丁酯的残留量均应符合规定。

　　2-乙基己酸取本品，依法检查（通则0873），不得过0.8%。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过5.0%。

　　可见异物    取本品5份，每份各1g，加微粒检查用水溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒    取本品，加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中，含10μm及l0μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg苯唑西林中含内毒素的量应小于0.10EU。（供注射用）

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯唑西林0.1mg的溶液。

　　对照品溶液    取苯唑西林对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯唑西林0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液与色谱条件见有关物质项下。

　　系统适用性要求除灵敏度要求外，其他见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C₁₉H₁₉N₃O₅S的含量。

β-内酰胺类抗生素，青霉素类。

严封，在干燥处保存。

杂质B₁与杂质B₂

　　C₁₉H₂₁N₃O₆S  419.45

　　（4S）-2-［羧基［［（5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基）甲酰基］氨基］甲基］-5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

　　杂质D

　　C₁₈H₂₁N₃O₄S  375.44

　　（2RS，4S）-5，5-二甲基-2［［［（5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基）甲酰基］氨基〕甲基］噻唑烷-4-羧酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5