Pailaxilinna

PiperacillinSodium

C₂₃H₂₆N₅NaO₇S    539.54

　　本品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-［（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基）-2-苯乙酰氨基］-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐。按无水物计算，含哌拉西林（按C₂₃H₂₆N₅NaO₇S计）不得少于87.0%。

本品为白色或类白色粉末；无臭；极易引湿。

　　本品在水中或甲醇中极易溶解，在无水乙醇中溶解，在丙酮中不溶。

　　比旋度取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+175°至+190°。

主要用于铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致严重感染，如血流感染、下呼吸道感染、骨与关节感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染、皮肤及软组织感染等。哌拉西林与氨基糖苷类联合应用，亦可用于有中性粒细胞减少症等免疫缺陷患者的感染。

(1)成人轻、中度感染如单纯性尿路感染或院外感染的肺炎，每日剂量为4～8g,分2~4次肌注或静脉滴注。血流感染、医院获得性肺炎、腹腔感染、盆腔感染的剂量为每4～6小时3～4g。成人每日最大剂量不可超过24g。

　　(2)肾功能减退者①肌酐清除率在40ml/min以上者不需调整剂量。②肌酐清除率为20～40ml/min者，每8小时静滴3g;严重全身性感染患者，每8小时静滴4g。③肌酐清除率<20ml/min者，严重全身感染患者每12小时静滴4g。

　　(3)婴幼儿和12岁以下儿童一般为一日80～100mg/kg,分2～4次肌注或静滴；严重感染每日100～200mg/kg,最多可增至每日300mg/kg,分3~4次静滴。

【儿科用法与用量】肌内注射或静脉注射一日80～100mg/kg,分3～4次注入；严重感染一日可用100～200mg/kg,分3~4次，最大量300mg/kg。

　　【儿科注意事项】(1)本品90%自肾排泄，有10%～20%药物经胆汁排泄。

　　(2)主要用于全身性铜绿假单胞菌和其他革兰阴性菌感染。

(1)药效学    哌拉西林为广谱青霉素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、淋病奈瑟菌(不产β内酰胺酶菌株)等皆有较好的抗菌作用，不产β内酰胺酶的沙门菌属和志贺菌属也对本品敏感。产气肠杆菌、枸橼酸杆菌、普罗威登菌和不动杆菌属对本品的敏感性较差，沙雷菌属和产酶流感嗜血杆菌多耐药。除耐青霉素金黄色葡萄球菌外，本品对革兰阳性菌也有较好作用。对肠球菌属的抗菌活性较氨苄西林为低。脆弱拟杆菌对本品也比较敏感。本品对青霉素结合蛋白-3(PBP-3)有高度亲和力，对PBP-2有中度亲和力，仅在高浓度时才对PBP-1有作用。

　　(2)药动学    口服本品不吸收。正常人肌内注射本品2g后30分钟Cmax为36mg/L,6小时后血药浓度为1.3mg/L。静脉滴注和静脉推注本品1g后血药浓度分别可达58.0mg/L和142.1mg/L,6小时后的血药浓度分别为0.5mg/L和0.6mg/L。严重肾功能损害患者(肌酐清除率≤5ml/min)于30分钟内按体重静脉滴注70mg/kg,1小时后的血药浓度约为350mg/L。

　　肺炎链球菌脑膜炎患儿每6小时静滴69.0mg/kg或103mg/kg后，次日至第17日的脑脊液药物浓度为2.3～24.5mg/L,脑脊液中的药物浓度与血药浓度之比为0.36～3.65。静滴1g后30～90分钟，胆总管和胆囊中胆汁的药物浓度为血清中的一半，皮下渗出液的药物峰浓度与血清中相同。给前列腺肥大患者于4分钟内静脉注射本品4g,前列腺组织中的药物峰浓度于给药后45分钟到达，为71.5μg/g。

　　本品的血浆蛋白结合率为17%～22%。tv₂为1小时左右。本品在肝内不被代谢，仅有少量药物在肠道内通过细菌水解成为无活性药物。本品系通过肾(肾小球滤过和肾小管分泌)和非肾(主要经胆汁)途径清除。静脉注射给药1g,12小时后尿中排出原形药量为给药量的49%～68%,也有报道尿中24小时排出量高达90%者。肝功能正常者10%～20%的药物经胆汁排泄。少量药物也可经乳汁排出。血液透析4小时可清除本品给药量的30%～50%。肌内注射前1小时口服丙磺舒1g,可使血药峰浓度增高30%,t1/2延长30%。

本品每1g含钠1.85mmol。用本品前必须先做青霉素皮肤敏感试验，结果阳性者禁用。

(1)交叉过敏反应对头孢菌素类、头霉素类、灰黄霉素或青霉胺过敏者，对本品也可能过敏；对一种青霉素类过敏者，也可能对其他青霉素类过敏。故有青霉素过敏史者应避免使用本品。

　　(2)少量哌拉西林可自母乳中排泄，可使婴儿致敏，出现腹泻、念珠菌感染和皮疹，故哺乳期妇女应用本品宜停止哺乳。

　　(3)对诊断的干扰应用哌拉西林治疗期间直接抗人球蛋白(Coombs)试验可呈阳性，也可出现血尿素氮和血清肌酐升高、高钠血症、低钾血症、血清氨基转移酶和乳酸脱氢酶升高、胆红素增多。

　　(4)患者有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性肠炎者皆应慎用；肾功能减退患者应适当减量。

　　(5)肾功能减退患者应用本品前或应用过程中要监测凝血时间，因凝血试验(如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间)可能出现异常。一旦发生出血，应立即停用。治疗期间应定期检查血清钾和钠。发生假膜性肠炎者应进行粪便检查、艰难梭菌培养及该菌的毒素测定。肾功能不全者，应根据肾功能调整剂量。

　　(6)美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B。

(1)哌拉西林与氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素)联合应用可对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、克雷伯菌属、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌、其他肠杆菌科细菌和葡萄球菌属的敏感菌株发生协同作用。本品与庆大霉素联合应用对粪肠球菌无协同作用。感菌株发生协同作用。哌拉西林与头孢西丁联合应用，因后者可诱导细菌产生β-内酰胺酶，因而对铜绿假单胞菌、沙雷菌属、变形杆菌属和肠杆菌属可能出现拮抗作用。

　　(3)哌拉西林和羧苄西林、阿洛西林(azlocillin)、美洛西林(mezlocillin)、替卡西林(ticarcillin)能抑制血小板的聚集，所以与肝素、香豆素类、茚满二酮等抗凝药合用时可使出血危险性增加。上述青霉素类与溶栓药合用时可发生严重出血，因此不宜使用。非甾体抗炎药，尤其是阿司匹林、二氟尼柳(diflunisal)以及其他水杨酸制剂，其他血小板聚集抑制药或磺吡酮(sulfinpyrazone)与哌拉西林等青霉素类合用时也将增加出血的危险性，因为这些药物的合用可发生血小板功能的累加抑制作用。

注射用哌拉西林钠(按哌拉西林计):(1)0.5g;(2)1g;(3)2g;(4)4g。

（1）取本品，照哌拉西林项下的鉴别（1）、（2）项试验，显相同的结果。

　　（2）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

酸度取本品，加水制成每lml中含0.1g的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.0。

　　溶液的澄清度与颜色取本品5份，各0.60g，分别加水5ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄绿色或黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量，加适量甲醇溶解后，用流动相稀释制成每1ml中约含2.0mg的溶液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液。

　　系统适用性溶液取氨苄西林与哌拉西林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含氨苄西林（按C₁₆H₁₉N₃O₄S计）0.2mg、哌拉西林（按C₂₃H₂₆N₅NaO₇S计）0.4mg的混合溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-0.2mol/L磷酸二氢钠溶液-0.4mol/L氢氧化四丁基铵溶液（450∶447∶100∶3）（用磷酸调节pH值至5.50±0.02）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，氨苄西林峰相对保留时间约为0.31，杂质A峰相对保留时间约为0.62，哌拉西林峰与氨苄西林峰间的分离度应大于16，哌拉西林峰的拖尾因子不得大于1.2。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的1.1倍。

　　限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，氨苄西林峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），杂质A按校正后的峰面积计算（乘以校正因子1.4），不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍（3.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品贮备液取本品约1g，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　供试品溶液精密量取供试品贮备液1ml，置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封。

　　对照品贮备液取丙酮与乙酸乙酯各约0.25g，精密称定，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液精密量取对照品贮备液1ml，置顶空瓶中，精密加供试品贮备液lml，摇匀，密封。

　　系统适用性溶液精密量取对照品贮备液1ml，置顶空瓶中，再精密加水1ml，摇匀，密封。

　　色谱条件以100%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持12分钟，再以每分钟30℃的速率升至100℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为70℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为：丙酮、乙酸乙酯；两峰间的分离度应符合要求。

　　测定法取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度按标准加入法以峰面积计算，丙酮与乙酸乙酯的残留量均应符合规定。

　　水分取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过2.0%。

　　可见异物取本品5份，每份各2.0g，加微粒检查用水5ml溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒取本品，加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中，含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素取本品，依法检查（通则1143），每1mg哌拉西林（按C₂₃H₂₆N₅NaO₇S计）中含内毒素的量应小于0.050EU。（供注射用）

　　无菌取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量（约相当于哌拉西林，按C₂₃H₂₆N₅NaO₇S计45mg），精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液取哌拉西林对照品适量，精密称定，加适量水溶解后，用流动相定量稀释制成每1ml中约含哌拉西林（按C₂₃H₂₆N₅NaO₇S计）0.45mg的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算供试品中C₂₃H₂₆N₅NaO₇S的含量。

β-内酰胺类抗生素，青霉素类。

严封，在凉暗干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5