YansuanTumeisu

OxytetracyclineHydrochloride

本品为6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐。按无水物计算，含土霉素（C₂₂H₂₄N₂O₉）不得少于88.0%。

本品为黄色结晶性粉末；无臭，有引湿性；在日光下颜色变暗，在碱溶液中易破坏失效。

　　本品在水中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中不溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→1000）溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-188°至-200°。

①作为首选或选用药物可应用于下列疾病：立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、落基山斑疹热、恙虫病和Q热；支原体属感染；衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼；回归热；布氏菌病；霍乱；兔热病(土拉菌病);莱姆病；鼠疫。治疗布氏菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。②亦可应用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司病、梅毒、淋病和钩端螺旋体病患者。③由于目前常见致病菌对四环素类耐药现象严重，仅在病原菌对此类药物呈现敏感时，方有指征选用该类药物。例如可选用于敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌、志贺菌属、耶尔森菌、单核细胞增多性李斯特菌、放线菌属等所致呼吸道、胆道、尿路和皮肤、软组织感染，也可用于痤疮的治疗。然而由于四环素类抗生素的不良反应较多，遇有上述敏感菌所致感染时，必须权衡利弊后方可决定是否应用。

口服    (1)成人一次0.25～0.5g,每6小时1次。

　　(2)儿童①8岁以上儿童，一次6.25～12.5mg/kg,每6小时1次；②8岁以下儿童，不宜使用本品。

(1)药效学     四环素类具有广谱抗病原微生物作用，为抑菌药，高浓度时具有杀菌作用。其作用机制在于能特异性地与病原微生物的核糖体30S亚基A位置结合，阻止氨基酰tRNA在该位置上的连接，从而抑制肽链的延长和影响细菌或其他病原微生物的蛋白质合成。

　　(2)药动学    口服后吸收不完全，吸收量为口服量的30%～58%,口服1g后C_max为3.9mg/L,服后6小时血药浓度为2.1mg/L,进食后土霉素的吸收比空腹服用时约降低一半。吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液中，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑屏障。分布容积为0.9～1.9L/kg,血浆蛋白结合率为20%～35%。t_1/2β在肾功能正常者为6～10小时，无尿者可达47～66小时。本品主要由肾小球滤过排出，给药24小时内排出给药量的70%,其不吸收部分以原形随粪便排泄。血液透析可清除给药量的10%～15%。

(1)四环素类药物可沉积在牙齿、骨骼和指甲中，致牙齿产生不同程度的黄染变色，牙釉质发育不良及龋齿，并可致骨发育不良。

　　(2)口服四环素类药物可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等胃肠道症状。口服量每次不宜大于0.5g,以减少上述反应。

　　(3)四环素类的应用可使人体内正常菌群减少，导致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽痛、口角炎、舌炎、舌苔色暗或变色等。

　　(4)二重感染长期应用四环素类可诱发耐药金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌和真菌等的消化道、呼吸道和尿路感染，严重者可致败血症。

　　(5)肝脏损害通常为肝脂肪变性。妊娠期妇女、高剂量给药者、原有肾功能损害的患者易发生肝毒性，但肝毒性亦可发生于并无上述情况的患者。四环素类可致胰腺炎，也可与肝毒性同时发生，患者可并不伴有原发性肝病。

　　(6)肾脏损害可引起已有肾功能损害者的氮质血症加重。多西环素和米诺环素引起肾功能损害者少见。有米诺环素致间质性肾炎的个例报道。

　　(7)四环素类药物过敏反应较青霉素类少见。可引起药物热或皮疹，后者可表现为荨麻疹、多形性红斑、湿疹样红斑等，也可诱发光感性皮炎。四环素类所致过敏性休克、哮喘、紫癜等亦偶有发生。

　　(8)偶可致良性颅内压增高(假性脑瘤),可表现为头痛、呕吐、视物模糊、视神经乳头水肿等。

　　(9)四环素静脉应用时，局部可产生疼痛等刺激症状，严重者发生血栓性静脉炎。

　　(10)偶可引起血小板减少症。在高剂量静脉用药时有损伤凝血功能的报道。也有致溶血性贫血的少数病例报道。

　　(11)使用失效或降解的四环素类可引起范科尼综合征，即肾小管性酸中毒，表现为多尿、恶心、烦渴、糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、低钾血症、高尿酸血症、酸中毒、蛋白尿。

(1)对本品有过敏史者，或对四环素类中任何品种有过敏史者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药D。

(1)四环素类药物可透过血-胎盘屏障而进入胎儿体内，沉积在牙齿和骨的钙质区中，引起胎儿牙齿变色、牙釉质再生不良，并可抑制胎儿骨骼生长。该类药物在动物实验中有致畸胎作用，因此妊娠期妇女不宜使用。妊娠期间患者对四环素类的肝毒性反应尤为敏感，应避免使用此类药物，如必须应用时静脉滴注盐酸四环素每日量以1g为宜，不应大于1.5g,其血药浓度应保持在15mg/L以下。

　　(2)四环素类药物可自乳汁分泌，乳汁中药物浓度较高，虽然四环素类可与乳汁中的钙形成不溶性的络合物，吸收甚少，但由于该类药物可引起牙齿永久性变色、牙釉质发育不良和抑制婴儿骨骼的发育生长，因此哺乳期妇女须避免应用，或在用药期间停止授乳。

　　(3)8岁以下儿童应用四环素类药物可致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，因此在婴儿和儿童中应避免使用该类药物。

　　(4)对诊断的干扰①测定尿邻苯二酚胺(Hingerty法)浓度时，由于四环素类对荧光的干扰，可使测定结果偏高；②四环素类可使血清碱性磷酸酶、血尿素氮、血清淀粉酶、血清胆红素、血清氨基转移酶(AST、ALT)的测定值升高。

　　(5)下列情况需慎用或避免应用：①由于四环素类可致肝损害，因此原有肝病者不宜用此类药物；②由于四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者避免用四环素，如确有指征应用时，可谨慎使用多西环素或米诺环素：③8岁以下儿童应避免使用四环素。

　　(6)用药期间应定期随访检查肝、肾功能。

(1)与抗酸药如碳酸氢钠等合用时，由于胃内pH值增高，可使四环素类的吸收减少、活性降低，故在服用四环素类药物后1～3小时内不应服用抗酸药。

　　(2)与葡萄糖酸钙、乳酸钙及含镁缓泻药等各种含钙、镁、铁离子的药物合用时，四环素类药物可与其中的金属离子形成不溶性络合物，使药物吸收减少。

　　(3)与全麻药甲氧氟烷合用时可增强其肾毒性。

　　(4)与强效利尿药如呋塞米等药物合用时可加重肾功能损害。

　　(5)与其他具有肝毒性的药物(如抗肿瘤化疗药物)合用时可加重肝损害。

　　(6)血脂调节药考来烯胺(cholestyramine)或考来替泊(colestipol)与四环素类合用时，可影响四环素类的吸收，有指征合用时，两者应分别服用，并间隔数小时。

　　(7)口服含雌激素类避孕药与四环素类同时应用，可降低避孕药的效果，以及增加月经期外出血。

盐酸土霉素片：(1)0.125g;(2)0.25g。

　　盐酸土霉素胶囊：0.25g。

（1）取本品约0.5mg，加硫酸2ml，即显深朱红色;再加水1ml，溶液变为黄色。

　　（2）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照品溶液    取土霉素对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取土霉素与盐酸四环素对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含1mg的混合溶液。

　　色谱条件采用硅胶G（H）F₂₅₄薄层板，G（H）F₂₅₄薄层板，用10%乙二胺四醋酸二钠溶液（10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0）10ml均匀喷在板上，平放晾干，110℃干燥1小时后备用。以水-甲醇-二氯甲烷（6∶35∶59）为展开剂。

　　测定法    吸取上述三种溶液各1µl，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。

　　系统适用性要求系统适用性溶液应显两个完全分离的斑点。

　　结果    判定供试品溶液所显主斑点的位置和荧光应与对照品溶液主斑点的位置和荧光相同。

　　（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（4）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。以上（2）、（3）两项可选做一项。

酸度    取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为2.3～2.9。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取4-差向四环素对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液；取土霉素对照品（约含3%的2-乙酰-2-去酰胺土霉素）适量，加少量0.1mol/L盐酸溶液溶解，用水稀释制成每1ml中约含土霉素0.5mg的溶液；取上述两种溶液（1∶24）混合制成每1ml中约含4-差向四环素20µg和土霉素480µg（约含2-乙酰-2-去酰胺土霉素14.5µg）的混合溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液2ml，置100ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸铵溶液［0.25mol/L醋酸铵溶液-0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液-三乙胺（100∶10∶1），用醋酸调节pH值至7.5］-乙腈（88∶12）为流动相；检测波长为280nm；进样体积为10µl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为：4-差向四环素峰（与土霉素峰相对保留时间约为0.9）、土霉素峰、2-乙酰-2-去酰胺土霉素峰（与土霉素峰相对保留时间约为1.1）。土霉素峰的保留时间约为12分钟。4-差向四环素峰与土霉素峰之间的分离度应大于2.0，土霉素峰与2-乙酰-2-去酰胺土霉素峰之间的分离度应大于2.5。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，2-乙酰-2-去酰胺土霉素的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.75倍（3.5%），其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（2.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　杂质吸光度    取本品，加0.1mol/L盐酸甲醇溶液（1→100）溶解并定量稀释制成每1ml中含2.0mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），于1小时内，在430nm的波长处测定，吸光度不得过0.50。另取本品，加上述盐酸甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，在490nm的波长处测定，吸光度不得过0.20。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过2.0%。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量（约相当于土霉素25mg），精密称定，置50ml量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取土霉素对照品，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液    与色谱条件见有关物质项下。

　　系统适用性要求除灵敏度要求外，其他见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中C₂₂H₂₄N₂O₉的含量。

四环素类抗生素。

遮光，密封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5