YansuanWangumeisu

VancomycinHydrochloride

本品为（Sa）-（3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR）-44-［［2-O-（3-氨基-2，3，6-三脱氧-3-C-甲基-a-L-来苏-己吡喃糖基）-β-D-葡吡喃糖基］氧］-3-（氨基甲酰基甲基）-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氢-7，22，28，30，32-五羟基-6-［（2R）-4-甲基-2-（甲氨基）戊酰氨基］-2，5，24，38，39-五氧代-22H-8，11∶18，21-二亚乙烯基-23，36-（亚氨基亚甲基）-13，16∶31，35-二亚甲基-1H，16H-[1，6，9］氧杂二氮杂环十六烷并［4，5-m］［10，2，16］苯并氧杂二氮杂环二十四烷-26-羧酸盐酸盐。按无水物计算，每1mg的效价不得少于1050万古霉素单位。

本品为白色或类白色粉末；易吸湿。

　　本品在水中易溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇或丙酮中几乎不溶。

①万古霉素仅适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌属(MRSA及MRCNS)、肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等；②本品亦适用于中性粒细胞减少或缺乏症合并革兰阳性菌感染患者；③青霉素过敏或经其他抗生素治疗无效的严重革兰阳性菌感染患者；④口服万古霉素可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。

　　近年来由于万古霉素在临床上的广泛应用，已出现了对万古霉素不敏感金黄色葡萄球菌(VISA,VRSA)和耐万古霉素肠球菌属(VRE)。肠球菌属对万古霉素的耐药性共有7种基因型，即VanA、VanB、VanC(C₁、C₂/C₃)、VanD、VanE、VanG和VanL。其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC₁和VanC₂/C₃。为固有的耐药性。VanA,VanD型对万古霉素及替考拉宁同时耐药；VanB、VanC、VanE,VanG和VanL型对万古霉素耐药，对替考拉宁仍敏感。万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D-丙氨酰-D-乳酸取代正常细胞壁肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药。VanE、VanC、VanG、VanL型则导致合成D-丙氨酰-D-丝氨酸而取代正常细胞壁的结构。为控制耐药性的产生，美国CDC及医院感染控制咨询委员会建议下列情况不可使用万古霉素：①外科手术前常规预防用药；中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药；持续腹膜透析或血液透析的预防用药；低体重新生儿感染的预防。②MRSA带菌状态的清除和肠道清洁。③中性粒细胞缺乏者发热的经验性治疗。④单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长而不能排除污染可能者。⑤不作为假膜性肠炎的首选药物。⑥局部冲洗。

(1)全身性感染①成人常用量，每6小时静脉滴注0.5g或7.5mg/kg,或每12小时静脉滴注1g或15mg/kg;肾功能减退者给予首次冲击量0.75～1.0g后，应按表10-9适当减量，有条件时应根据血药浓度监测结果调整剂量。②儿童常用量，出生0～7日新生儿，首剂15mg/kg,继以10mg/kg,每12小时1次，静脉滴注；出生8日～1个月新生儿，首剂15mg/kg,继以10mg/kg,每8小时1次，静脉滴注。儿童，一次10mg/kg,每6小时1次，静脉滴注；或20mg/kg,每12小时1次，静脉滴注。用药时需做血药浓度监测。

　　(2)艰难梭菌引起的假膜性结肠炎一经甲硝唑治疗2个疗程无效者可口服本品。口服剂量：成人，一次125～500mg,每6小时1次，疗程5～10日；儿童，一次10mg/kg,每6小时1次，疗程5～10日。需要时可重复给药。

　　【儿科用法与用量】(1)静脉滴注一日20～40mg/kg,分2～4次。

　　(2)新生儿一日15～20mg/kg,分2次。

　　【儿科注意事项】(1)仅用于耐药性革兰阳性菌所致严重感染，如MRSA及MRCNS所致败血症、肺炎。

　　(2)有肾毒性和耳毒性或肾功能衰竭的患者慎用。

　　(3)为减少“红人综合征”、血栓性静脉炎、低血压的发生风险，应缓慢静脉滴注。

(1)药效学    对多数革兰阳性球菌和杆菌具有杀菌作用；对肠球菌属具有抑制作用。作用机制主要为抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同。本品与细胞壁肽聚糖的前体D-丙氨酰-D-丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌细胞溶解；本品也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。本品不与青霉素类竞争结合部位。

　　万古霉素对革兰阴性菌、分枝杆菌属、拟杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效。

　　(2)药动学    一次静脉给药0.5g及1g后，C_max分别为10～30mg/L及25～50mg/L。本品广泛分布于全身大多数组织和体液内，在血浆、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可达较高药物浓度，尿中浓度高，少量经胆汁中排泄；不易穿过正常血-脑屏障进入脑脊液中，但脑膜有炎症时渗入脑脊液中的药物浓度可达3.5～5mg/L。本品可通过胎盘屏障。分布容积0.43～1.25L/kg。血浆蛋白结合率约55%。本品在体内不代谢。

　　本品t_1/2成人为6小时(4～11小时),儿童为2～3小时；约90%药物在24小时内由肾小球滤过并经尿以原形排泄，肾功能不全者t_1/2明显延长。血液透析或腹膜透析不能有效地清除本品。

早期的制剂中有较多杂质，耳、肾毒性及皮疹等不良反应发生率较高。目前使用的制剂较纯，不良反应尤其是肾毒性明显减少。

　　(1)发生率较少者有听力减退、耳鸣或耳部胀满感(耳毒性);血尿、呼吸困难、嗜睡、尿量或排尿次数显著增多或减少、食欲缺乏、恶心或呕吐、异常口渴、软弱无力(肾毒性)等。

　　(2)“红人综合征”的发生率低，多见于快速大剂量静滴后，症状有食欲缺乏、寒战或发热、晕厥、瘙痒、恶心或呕吐、心动过速、皮疹或面红，颈根、上半身背部、前臂等处发红或麻刺感(释放组胺)。用药前使用抗组胺药常可使症状减轻或避免出现。

　　(3)偶有药物热、皮疹、瘙痒、过敏样反应等变态反应，静脉给药可引起血栓性静脉炎，偶有中性粒细胞或血小板减少、心力衰竭等。

(1)对本品或去甲万古霉素过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B;注射给药C。

(1)万古霉素静脉给药后广泛分布于多数体液中，并可自乳汁中排出。对婴儿的影响不能排除。哺乳期妇女必须采用本品治疗时应暂停授乳。

　　(2)万古霉素用于老年患者有引起耳毒性(听力丧失)与肾毒性的高度危险。老年患者随年龄增长肾功能减退，有指征使用本品时必须根据肾功能调整剂量。

　　(3)对诊断的干扰血尿素氮可能增高。

　　(4)出现听力减退或耳聋，有肾功能减退者慎用。

　　(5)治疗期间应定期检查尿常规及肾功能，必要时监测听力。

　　(6)逾量处理加强支持疗法，维持肾功能。透析不能有效清除万古霉素。

(1)氨基糖苷类、两性霉素B注射剂、阿司匹林、其他水杨酸盐、杆菌肽注射剂、布美他尼注射剂、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸注射剂、呋塞米注射剂、链佐星、巴龙霉素及多黏菌素类等药物与万古霉素合用或先后应用，有增加耳毒性和(或)肾毒性的潜在可能；可能发生听力减退，即使停药后仍可能继续进展至耳聋。反应可呈可逆性，但往往会发展至永久性。本品与其他耳毒性抗感染药合用或先后应用时需监测听力。万古霉素与氨基糖苷类联合应用时需进行肾功能测定及血药浓度监测，以调整给药剂量或给药间期。

　　(2)布克力嗪和赛克力嗪(cyclizine)等抗组胺药、吩噻嗪类和噻吨类抗精神病药以及曲美苄胺等与本品合用时，可能掩盖耳鸣、头晕、眩晕等耳毒性症状。

　　(3)万古霉素与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀。

　　(4)与二甲双胍合用，可减少二甲双胍的清除，从而使二甲双胍的血药浓度升高。

　　(5)与琥珀酰胆碱合用，可增强琥珀酰胆碱的神经-肌肉阻滞作用。

　　(6)与华法林合用，可增加出血的风险。

注射用盐酸万古霉素：0.5g(50万U)。

（1）取本品与万古霉素标准品适量，分别加有关物质项下的流动相A溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液与标准品溶液，照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与标准品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1180图）一致。

　　（3）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

酸度    取本品，加水制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为2.5～4.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，分别加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或橙黄色6号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　吸光度    取本品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在450nm的波长处测定，吸光度不得过0.10。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。所有溶液必须在配制后4小时内使用。

　　供试品溶液（a）取本品约10mg，精密称定，置5ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　供试品溶液（b）精密量取供试品溶液（a）2ml，置50ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液（b）2.5ml，置100ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液取万古霉素标准品适量，加水溶解并制成每1ml中含0.5mg的溶液，在65℃加热24小时，冷却。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺缓冲液（取三乙胺4ml，加水至2000ml，用磷酸调节pH值至3.2）-乙腈-四氢呋喃（92∶7∶1）为流动相A，以三乙胺缓冲液-乙腈-四氢呋喃（70∶29∶1）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，两个主峰间的分离度应大于5.0。对照溶液色谱图中，主峰峰高的信噪比应大于5.0。供试品溶液（b）色谱图中，万古霉素B峰的拖尾因子应小于1.6。

　　测定法    精密量取供试品溶液（a）、供试品溶液（b）与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按公式2计算。

　　公式1：100A_b/（A_b+A_t/25）

　　公式2：100（A_i/25）/（A_b+A_t/25）

　　式中A_b为供试品溶液（b）中万古霉素B的峰面积；

　　A_t为供试品溶液（a）中各杂质峰面积之和；

　　A_i为供试品溶液（a）中各杂质峰面积。

　　限度    单个杂质不得过4.0%，杂质总量不得过7.0%。供试品溶液（a）色谱图中小于对照溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第一法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加水5ml使溶解，密封。

　　对照品溶液    取无水乙醇适量，精密称定，用水定量稀释制成每1ml约含0.2mg的溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件以聚乙二醇（PEG-20M）（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；柱温为50℃；进样口温度为150℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，乙醇的残留量应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过5.0%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.5%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之三十。

　　万古霉素B照高效液相色谱法（通则0512）测定。所有溶液必须在配制后4小时内使用。

　　供试品溶液（a）、供试品溶液（b）、对照溶液、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    见有关物质项下。按公式1计算出供试品中万古霉素B的含量。

　　限度应不少于93.0%。

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg万古霉素中含内毒素的量应小于0.25EU。（供注射用）

取本品适量，精密称定，用灭菌水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1000万古霉素单位的溶液，照抗生素微生物检定法（通则1201第一法）测定。

肽类抗生素。 

密封，在2～8℃保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5