YansuanQujiawangumeisu

NorvancomycinHydrochloride

本品为(Sa)-(3S，6R，7R，22R，23S，26S，36R，38aR)-44-[[2-O-(3-氨基-2，3，6-三脱氧-3-C-甲基-α-L-来苏-己吡喃糖基）-β-D-葡吡喃糖基］氧］-3-（氨基甲酰基甲基）-10，19-二氯-2，3，4，5，6，7，23，24，25，26，36，37，38，38a-十四氢-7，22，28，30，32-五羟基-6-［（2R）-4-甲基-2-（氨基）戊酰氨基］-2，5，24，38，39-五氧代-22H-8，11∶18，21-二亚乙烯基-23，36-（亚氨基亚甲基）-13，16∶31，35-二亚甲基基-1H,16H-[1，6，9]噁二氮杂环十六基［4，5-m］［10，2，16］-苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸盐酸盐。按无水物计算，含去甲万古霉素（C₆₅H₇₃Cl₂N₉O₂₄）不得少于88.0%。

本品为白色至淡棕色粉末；无臭。

　　本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在丙酮、丁醇或乙醚中不溶；在溶液中能被多种重金属盐类沉淀。

①万古霉素仅适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染，特别是甲氧西林耐药葡萄球菌属(MRSA及MRCNS)、肠球菌属及青霉素耐药肺炎链球菌所致败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等；②本品亦适用于中性粒细胞减少或缺乏症合并革兰阳性菌感染患者；③青霉素过敏或经其他抗生素治疗无效的严重革兰阳性菌感染患者；④口服万古霉素可用于经甲硝唑治疗无效的艰难梭菌所致假膜性肠炎患者。

　　近年来由于万古霉素在临床上的广泛应用，已出现了对万古霉素不敏感金黄色葡萄球菌(VISA,VRSA)和耐万古霉素肠球菌属(VRE)。肠球菌属对万古霉素的耐药性共有7种基因型，即VanA、VanB、VanC(C1、C2/C3)、VanD、VanE、VanG和VanL。其中VanA、VanB、VanD、VanE为获得性耐药，VanC1和VanC2/C3。为固有的耐药性。VanA,VanD型对万古霉素及替考拉宁同时耐药；VanB、VanC、VanE,VanG和VanL型对万古霉素耐药，对替考拉宁仍敏感。万古霉素与细菌肽聚糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成。耐万古霉素菌株中VanA、VanB、VanD型可产生一组功能相似的连接酶，导致合成D-丙氨酰-D-乳酸取代正常细胞壁肽聚糖末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸，使万古霉素不能与其靶位结合，造成细菌对万古霉素耐药。VanE、VanC、VanG、VanL型则导致合成D-丙氨酰-D-丝氨酸而取代正常细胞壁的结构。为控制耐药性的产生，美国CDC及医院感染控制咨询委员会建议下列情况不可使用万古霉素：①外科手术前常规预防用药；中心或周围静脉导管留置者的全身或局部预防用药；持续腹膜透析或血液透析的预防用药；低体重新生儿感染的预防。②MRSA带菌状态的清除和肠道清洁。③中性粒细胞缺乏者发热的经验性治疗。④单次血培养凝固酶阴性葡萄球菌生长而不能排除污染可能者。⑤不作为假膜性肠炎的首选药物。⑥局部冲洗。

临用前加注射用水适量使其溶解。缓慢静脉滴注(1)成人一日0.8～1.6g(80万～160万U),分2～3次静脉滴注。

　　(2)儿童一日15～25mg/kg(1.5万～2.5万U/kg),分2～3次静脉滴注。

　　【儿科用法与用量】静脉滴注一日15～25mg/kg,分2～3次。

　　【儿科注意事项】(1)适应证及禁忌证同万古霉素。

　　(2)新生儿禁用。

(1)药效学    对多数革兰阳性球菌和杆菌具有杀菌作用；对肠球菌属具有抑制作用。作用机制主要为抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同。本品与细胞壁肽聚糖的前体D-丙氨酰-D-丙氨酸紧密结合，抑制细胞壁肽聚糖的合成，导致细菌细胞溶解；本品也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成。本品不与青霉素类竞争结合部位。

　　万古霉素对革兰阴性菌、分枝杆菌属、拟杆菌属、立克次体属、衣原体属或真菌均无效。

　　(2)药动学    一次静脉给药0.5g及1g后，Cmax分别为10～30mg/L及25～50mg/L。本品广泛分布于全身大多数组织和体液内，在血浆、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可达较高药物浓度，尿中浓度高，少量经胆汁中排泄；不易穿过正常血-脑屏障进入脑脊液中，但脑膜有炎症时渗入脑脊液中的药物浓度可达3.5～5mg/L。本品可通过胎盘屏障。分布容积0.43～1.25L/kg。血浆蛋白结合率约55%。本品在体内不代谢。

　　本品t1/2成人为6小时(4～11小时),儿童为2～3小时；约90%药物在24小时内由肾小球滤过并经尿以原形排泄，肾功能不全者t1/2明显延长。血液透析或腹膜透析不能有效地清除本品。

早期的制剂中有较多杂质，耳、肾毒性及皮疹等不良反应发生率较高。目前使用的制剂较纯，不良反应尤其是肾毒性明显减少。

　　(1)发生率较少者有听力减退、耳鸣或耳部胀满感(耳毒性);血尿、呼吸困难、嗜睡、尿量或排尿次数显著增多或减少、食欲缺乏、恶心或呕吐、异常口渴、软弱无力(肾毒性)等。

　　(2)“红人综合征”的发生率低，多见于快速大剂量静滴后，症状有食欲缺乏、寒战或发热、晕厥、瘙痒、恶心或呕吐、心动过速、皮疹或面红，颈根、上半身背部、前臂等处发红或麻刺感(释放组胺)。用药前使用抗组胺药常可使症状减轻或避免出现。

　　(3)偶有药物热、皮疹、瘙痒、过敏样反应等变态反应，静脉给药可引起血栓性静脉炎，偶有中性粒细胞或血小板减少、心力衰竭等。

(1)对本品或去甲万古霉素过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B;注射给药C。

(1)万古霉素静脉给药后广泛分布于多数体液中，并可自乳汁中排出。对婴儿的影响不能排除。哺乳期妇女必须采用本品治疗时应暂停授乳。

　　(2)万古霉素用于老年患者有引起耳毒性(听力丧失)与肾毒性的高度危险。老年患者随年龄增长肾功能减退，有指征使用本品时必须根据肾功能调整剂量。

　　(3)对诊断的干扰血尿素氮可能增高。

　　(4)出现听力减退或耳聋，有肾功能减退者慎用。

　　(5)治疗期间应定期检查尿常规及肾功能，必要时监测听力。

　　(6)逾量处理加强支持疗法，维持肾功能。透析不能有效清除万古霉素。

注射用盐酸去甲万古霉素：0.4g(40万U)。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.1mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在280nm的波长处有最大吸收。

　　（3）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

酸度    取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为2.8～4.5。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，各0.30g，分别加水5ml，溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与橙黄色6号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺缓冲液（取三乙胺6ml，加水2000ml，用磷酸调节pH值至3.2）-乙腈-四氢呋喃（96∶3∶1）为流动相A，以三乙胺缓冲液-乙腈-四氢呋喃（70∶29∶1）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为280nm；进样体积为20µl。

　　系统适用性    要求适当调整流动相A中乙腈的量，使去甲万古霉素主峰的保留时间控制在18～22分钟。理论板数按去甲万古霉素峰计算不低于1500。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（4.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的12倍（12.0%）。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过6.0%。

　　炽灼残渣    不得过1.0%（通则0841）。

　　细菌内毒素    取本品，依法检查（通则1143），每1mg去甲万古霉素中含内毒素的量应小于0.25EU。（供注射用）

　　无菌    取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含去甲万古霉素1mg的溶液。

　　对照品溶液    取去甲万古霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含去甲万古霉素1mg的溶液。

　　色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出供试品中C₆₅H₇₃Cl₂N₉O₂₄的含量。每1mg的C₆₅H₇₃Cl₂N₉O₂₄相当于1000去甲万古霉素单位。

肽类抗生素。

严封，在凉暗处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5