LiusuanDuonianjunsuB

PolymyxinBSulfate

本品为多黏菌素B的硫酸盐，按干燥品计算，每1mg的效价不得少于6500多黏菌素B单位。

本品为白色或类白色粉末；几乎无臭；有引湿性。

　　本品在水中易溶，在乙醇中微溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-78°至-90°。

目前多黏菌素类已很少全身应用，主要为局部应用。硫酸多黏菌素B注射剂适用于：①铜绿假单胞菌感染。目前在多数情况下，铜绿假单胞菌感染的治疗已被其他毒性较低的抗感染药物所替代，偶有对其他药物均耐药菌株所致严重感染仍可考虑选用本品。治疗铜绿假单胞菌所致严重感染，必要时可与其他抗感染药物联合使用。②其他需氧革兰阴性杆菌感染。多重耐药的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌严重感染在无其他有效抗感染药物时，可选用本品治疗。

成人及2岁以上儿童一日1.5～2.5mg/kg(1mg相当于1万U),分2～4次静脉滴注；以50mg本品加入300～500ml的5%葡萄糖注射液中静脉滴注1～1.5小时。或一日2.5mg/kg,分4次肌内注射。

　　【儿科用法与用量】肌内注射、静脉注射一日1.5～2.5mg/kg,分2次(1mg=1万U)。

　　【儿科注意事项】(1)多黏菌素B口服一般不吸收。

　　(2)多黏菌素B常用于肌内注射，对铜绿假单胞菌及其他革兰阴性杆菌有效，肌内注射易引起局部疼痛；不宜用作静脉注射。

　　(3)多黏菌素B有明显肾毒性和神经毒性，目前很少全身用药。

　　(4)不推荐<2岁小儿使用。

(1)药效学    多黏菌素B对绝大多数肠道革兰阴性杆菌具有强大抗菌作用。大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属以及铜绿假单胞菌对本品呈高度敏感；沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌及百日咳鲍特菌通常敏感；不动杆菌属、嗜肺军团菌及霍乱弧菌也呈敏感。但埃尔托型霍乱弧菌对本品耐药。沙雷菌属通常耐药，所有变形杆菌属及脆弱拟杆菌均对本品耐药，而其他拟杆菌属和真杆菌属则对本品敏感。所有革兰阳性菌对本品均耐药。本品与甲氧苄啶(TMP)和(或)磺胺类药、利福平联合，对革兰阴性菌具有协同作用。

　　多黏菌素B主要作用于细菌细胞膜，使细胞内重要物质外漏，导致细菌死亡。本品进入细胞质后，也影响核质和核糖体的功能。本品属慢效杀菌药，细菌对本品不易产生耐药性。

　　(2)药动学    成人肌注硫酸多黏菌素B50mg后，t_max为2小时，C_max为1～8mg/L,个体差异大，血药浓度下降缓慢，在给药后8～12小时内血药浓度通常仍可测到。连续给药常出现体内药物蓄积现象，每日给药2.5mg/kg,连续1周后的血药峰浓度可达15mg/L。药物不易渗透到胸腔、关节腔和感染灶内，也难以进入脑脊液中。硫酸多黏菌素B的血浆蛋白结合率低。

　　硫酸多黏菌素B主要经肾排泄，给药量的60%自尿中排出；本品不经胆汁排泄，未经尿排出的药物可能在体内组织中缓慢灭活。t_1/2约6小时。肾功能不全者，药物易在体内蓄积，无肾患者的t_1/2可长达2～3天。

不良反应多见，用常规剂量时，不良反应发生率可达25%。

　　(1)肾毒性常见且明显，发生率为22%。常发生在用药4天内，尿中可出现红、白细胞及蛋白尿、管型尿等，也可有肾功能异常。停药后，有时肾功能损害仍继续加重并可持续1～2周。

　　(2)神经毒性本品可引起不同程度的精神与神经系统毒性反应如头晕、周围神经炎、兴奋、虚弱、意识混乱、嗜睡、极度麻木、视物模糊、麻痹、昏迷、共济失调等；也可引起可逆性神经-肌肉阻滞，症状出现迅速，无先兆，与剂量有关，常发生于手术后，应用麻醉药、镇静药或神经-肌肉阻滞药或患有低血钙、缺氧、肾脏疾病的患者较易发生。本品引起的神经-肌肉阻滞为非竞争性阻滞。采用本品滴耳可能引起耳聋，故不宜应用。

　　(3)过敏反应包括瘙痒、皮疹和药物热等。气溶胶吸入可引起哮喘。

　　(4)其他偶有白细胞减少和肝毒性发生。静脉给药偶见静脉炎。肌注易引起局部疼痛。

对本品或黏菌素(多黏菌素E)过敏者禁用。

(1)严格掌握使用指征，一般不作为首选用药。

　　(2)剂量不宜过大，疗程不宜超过10～14日，疗程中定期复查尿常规及肾功能。

　　(3)肾功能不全者不宜选用。

　　(4)美国FDA妊娠期用药安全性分级为局部、皮肤外用给药B。

　　(5)哺乳期用药对乳儿的风险不能排除，故哺乳期妇女必须应用本品时宜停止授乳。

　　(6)不推荐2岁以下儿童使用本品。

　　(7)本品不可静脉注射，也不宜快速静脉滴注。

　　(8)应用超过推荐剂量的本类药物可能引起急性肾小管坏死、少尿和肾功能衰竭。腹膜透析不能清除药物，血液透析能清除部分药物。

(1)与氨基糖苷类、万古霉素等其他肾毒性药物合用，可加重本品的肾毒性。

　　(2)与麻醉药、神经-肌肉阻滞药合用，可增强后者的神经-肌肉阻滞作用。如发生神经-肌肉阻滞，新斯的明治疗无效，只能采用人工呼吸，钙剂可能有效。

注射用硫酸多黏菌素B:50mg(50万U)。

（1）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品5mg，加盐酸溶液（1→2）1ml，置安瓿中，熔封，在135℃加热5小时，开启安瓿，内容物移至蒸发皿中，置水浴中蒸干，并继续加热至盐酸的气味完全消失，残渣加水0.5ml使溶解。

　　对照品溶液（1）取亮氨酸对照品，加水制成每1ml中含2mg的溶液。

　　对照品溶液（2）取苏氨酸对照品，加水制成每1ml中含2mg的溶液。

　　对照品溶液（3）取苯丙氨酸对照品，加水制成每1ml中含2mg的溶液。

　　对照品溶液（4）取丝氨酸对照品，加水制成每1ml中含2mg的溶液。

　　色谱条件采用硅胶G薄层板，以苯酚-水（75∶25）为展开剂（薄层板先在展开缸中饱和12小时以上）。

　　测定法    吸取上述五种溶液各5μl，分别点于同一薄层板上，使成条状，展开，于100～105℃干燥，喷以茚三酮溶液（茚三酮1g溶于乙醇50ml及冰醋酸10ml中），在110℃加热至条斑显色清晰。

　　结果    判定供试品溶液中的条斑应与亮氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸对照品溶液中的条斑位置和颜色相同，在丝氨酸对照品溶液相应的位置应不显条斑；供试品溶液在近原点上方应显一条斑。

　　（2）在多黏菌素B组分项下记录的色谱图中，供试品溶液四个主组分峰的保留时间应与标准品溶液四个主组分峰的保留时间一致。

　　（3）本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应（通则0301）。

　　以上（1）、（2）两项可选做一项。

酸度    取本品，加水制成每1ml中含20mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.0。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，分别加水制成每1ml中含50000单位的溶液，溶液应澄清无色（通则0902第一法和通则0901第一法）。

　　硫酸盐    取本品约0.250g，精密称定，加水100ml使溶解，用浓氨溶液调节pH值至11，精密加氯化钡滴定液（0.1mol/L）10ml及酞紫指示液5滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定，注意保持滴定过程中的pH值为11，滴定至紫色开始消褪，加乙醇50ml，继续滴定至紫蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氯化钡滴定液（0.1mol/L）相当于9.606mg硫酸盐（SO₄）。本品含硫酸盐按无水物计算应为15.5%～17.5%。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水-乙腈（80∶20）溶解并定量稀释至刻度，摇匀。

　　标准品溶液（1）精密称取多黏菌素B标准品50mg，置100ml量瓶中，加水-乙腈（80∶20）溶解并定量稀释至刻度，摇匀。

　　标准品溶液（2）精密量取标准品溶液（l）1ml，置100ml量瓶中，用水-乙腈（80∶20）稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以硫酸钠溶液（取4.46g无水硫酸钠溶解在900ml水中，用稀磷酸调节pH值至2.3后用水稀释至1000ml）-乙腈（80∶20）为流动相；柱温为30℃；检测波长为215nm；进样体积20μl。

　　系统适用性    要求标准品溶液（1）色谱图中，多黏菌素B₁峰的保留时间约为35分钟，多黏菌素B₂、多黏菌素B₃、多黏菌素B₁-I与多黏菌素B₁的相对保留时间分别约为0.5、0.55、0.8与1.0。多黏菌素B₂峰和多黏菌素B₃峰间的分离度应不小于3.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图至最大组分多黏菌素B1峰保留时间的1.4倍。

　　限度    供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，单个杂质不得过3.0%，杂质总量不得过17.0%，小于标准品溶液（2）主峰面积0.7倍的峰忽略不计。

　　苯丙氨酸照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.375g，精密称定，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　测定法    取供试品溶液，在264nm（A₂₆₄）、258nm（A₂₅₈）、252nm（A₂₅₂）、280nm（A₂₈₀）与300nm（A₃₀₀）的波长处分别测定吸光度。按下式计算硫酸多黏菌素B中苯丙氨酸的百分含量（%）:

　　（9.4787/W）（A₂₅₈-0.5A₂₅₂+0.5A₂₆₄-1.84A₂₈₀+0.8A₃₀₀）

　　式中W为硫酸多黏菌素B供试品的重量（g）。

　　限度    按干燥品计算，含苯丙氨酸应为9.0%～12.0%。

　　干燥失重    取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥3小时，减失重量不得过6.0%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.75%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

　　多黏菌素B组分照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液、标准品溶液（1）、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取上述两种溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至最大组分多黏菌素B1峰保留时间的1.4倍。

　　限度按外标法以相应峰面积计算，按干燥品计，多黏菌素B3的含量不得过6.0%，多黏菌素B1-Ⅰ的含量不得过15.0%，多黏菌素B₁、B₂、B₃和B₁-Ⅰ的总含量不得少于80%。

　　可见异物取本品5份，分别加微粒检查用水溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒取本品，加微粒检查用水溶解，依法检查（通则0903），每1g样品中，含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　热原取本品，加灭菌注射用水制成每1ml中含2万单位的溶液，依法检查（通则1142），剂量按家兔体重每1kg注射1ml，应符合规定。（供注射用）

　　无菌取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

精密称取本品适量，加灭菌水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1万单位的溶液，照抗生素微生物检定法（通则1201）测定。1万多黏菌素B单位相当于1mg多黏菌素B。

多肽类抗生素。

遮光，严封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5