LinmeisuAndingsanchun

FosfomycinTrometamol

本品为磷霉素与氨丁三醇的盐。按无水物计算，每1mg中含C₇H₁₈NO₇P不得少于490磷霉素单位。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭；有引湿性。

　　本品在水中极易溶解，在甲醇中溶解，在乙醇中极微溶解。

　　比旋度    取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-2.0°至一4.0°。

①口服磷霉素钙适用于敏感菌所致单纯性下尿路感染和肠道感染(包括细菌性痢疾)等。②磷霉素氨丁三醇单剂口服用于单纯性下尿路感染的治疗。③磷霉素钠注射剂适用于敏感菌所致下呼吸道感染、尿路感染、皮肤及软组织感染等。④磷霉素也可与其他抗感染药联合应用，治疗由敏感菌所致中、重度感染，如血流感染、腹膜炎、盆腔炎、骨髓炎等；与万古霉素或去甲万古霉素联合可用于金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐药菌株)等革兰阳性菌所致重症感染。

成人    ①磷霉素氨丁三醇，口服，单剂3g(以磷霉素酸计)。

(1)药效学    磷霉素对革兰阳性和革兰阴性需氧菌具有广谱抗菌作用。该药在体外及体内对下列细菌具有良好抗菌作用：大肠埃希菌、志贺菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌(包括甲氧西林敏感及耐药菌株)以及粪肠球菌。磷霉素对以下细菌在体外具有抗菌活性：流感嗜血杆菌、沙门菌属、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、链球菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、沙雷菌属、假单胞菌属。磷霉素与β-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素和氟喹诺酮类等抗感染药联合具有协同抗菌作用。

　　(2)药动学    空腹口服磷霉素钙盐1g和2g后，tmax为2小时，Cmax分别为5.98mg/L及8.89mg/L,约可自胃肠道吸收给药量的30%。单剂口服磷霉素氨丁三醇3g后迅速吸收并在体内转化为磷霉素游离酸，tmax为2小时，Cmax为26.1mg/L;口服生物利用度为37%,进食后服药的生物利用度下降至30%。静脉滴注磷霉素钠盐0.5g、1.0g、2.0g和4.0g后，Cmax分别为28mg/L、46mg/L、90mg/L和195mg/L。本品的血浆蛋白结合率低，在体内各组织，体液中广泛分布，表观分布容积为2.4L/kg。组织中浓度以肾为最高，其次为心、肺、肝等。在胎儿血液循环和乳汁中的药物浓度分别约为同时期母体血药浓度的70%和7%。在胆汁、骨髓和脓液中的药物浓度为同期血药浓度的20%、7%～28%和11%。该药也可分布至胸水、腹水、淋巴液、支气管分泌液和眼房水中。磷霉素静脉给药后24小时内自尿中排出原形药物约90%,口服给药后自尿中排出给药量的30%～38%。消除半衰期为2～5小时。血液透析后70%～80%的药物可被清除。

较常见者为轻度胃肠道反应，如恶心、食欲缺乏、中上腹不适、稀便或轻度腹泻，一般不影响继续用药，偶有出现假膜性肠炎。静脉给药可引起静脉炎。患者偶可发生皮肤瘙痒、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等过敏反应；头晕、头痛；一过性周围血象红细胞、血小板与白细胞计数降低；少数患者可出现血清氨基转移酶(ALT、AST)一过性升高。极个别患者出现休克，一旦出现呼吸困难、胸闷、血压下降、发绀、荨麻疹等症状时应立即停药。

对磷霉素过敏者禁用。

(1)含1g磷霉素酸的本品中含钠离子0.32g，心功能不全、肾功能不全、高血压等需限制钠盐摄入量的患者应用本品时，必须注意保持体内钠离子的平衡。

　　(2)快速静脉滴注本品易出现静脉炎，故需控制补液速度。不推荐静脉注射本品。

　　(3)本品肌内注射局部疼痛较剧烈，现已基本不用。

　　(4)磷霉素钠盐用于中、重度感染，如血流感染、重症肺炎、腹膜炎等感染时，肾功能正常成人患者每日剂量可增至16～20g,分3～4次静滴；并需与其他抗生素，如氨基糖苷类或β-内酰胺类合用，上述联合用药可具有协同抗菌作用。用于甲氧西林耐药葡萄球菌(MRSA)所致重症感染时常作为万古霉素或去甲万古霉素的联合用药。

　　(5)哺乳期妇女必须使用本品时应停止授乳。

　　(6)早产儿和婴儿应用本品的安全性尚未建立。

　　(7)肾功能减退者应用磷霉素钠盐时，需减量应用，因本品主要自肾排出。

　　(8)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B。

(1)本品与β内酰胺类联合对金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌)、铜绿假单胞菌具有协同作用。与氨基糖苷类联合具有协同抗菌作用。

　　(2)本品与甲氧氯普胺同用时，可使磷霉素血药浓度降低；其他胃肠动力药亦有可能发生类似情况。因此本品不宜与上述药物同用。

磷霉素氨丁三醇散：3g(300万U)。

（1）取本品约50mg，加高碘酸钠试液2ml，钼酸铵试液数滴与硝酸数滴后，加热即发生黄色沉淀，分离，沉淀能在氨试液中溶解。

　　（2）照薄层色谱法（通则0502）试验。

　　供试品溶液    取本品适量，加0.2mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液制成每1ml中约含磷霉素20mg的溶液。

　　标准品溶液    取磷霉素标准品适量，加0.2mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液制成每lml中约含磷霉素20mg的溶液。

　　色谱条件    釆用硅胶G薄层板，以异丙醇-乙酸乙酯-水-冰醋酸（4：2：3：1）为展开剂。

　　测定法    吸取供试品溶液与标准品溶液各2ul，分别点于同一薄层板上，展开，晾干，喷以显色液（取磷钼酸5g，加醋酸100ml，再加硫酸5ml），置105℃加热20分钟后检视。

　　结果判定供试品溶液所显主斑点的位置和颜色应与标准品溶液主斑点的位置和颜色相同。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与磷霉素氨丁三醇标准品的图谱一致（通则0402）。

　　如果已做（3）项，则（1）、（2）项可不做。

结晶性    取本品少许，依法检查（通则0981）应符合规定。

　　酸度    取本品1.0g，加水20ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为3.5~5.5。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.12g的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取3ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　溶液（1）取磷霉素氨丁三醇0.3g，加水60ul使润湿，置60℃烘箱中加热24小时，加流动相溶解并稀释至20ml，摇匀。

　　系统适用性溶液    取磷霉素氨丁三醇0.6g，加溶液（1）溶解并稀释至5ml（此降解溶液中含杂质A，B，C）。

　　灵敏度溶液    精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含60ug的溶液。

　　色谱条件用氨丙基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax-NH₂    4.6mmX250mm，5um或效能相当的色谱柱）；以磷酸二氢钾溶液（取磷酸二氢钾10.89g，加水1000ml使溶解）为流动相；流速为每分钟1.0ml；以示差折光检测器测定，温度为35℃；进样体积10ul。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，磷霉素峰的保留时间约为9～12分钟，氨丁三醇（裂分峰）、杂质B、杂质C、杂质A的相对保留时间分别约为0.3、0.48、0.54、0.88,杂质A峰与磷霉素峰之间的分离度应符合要求,杂质C峰的高与杂质C峰和杂质B峰之间的谷高比应不小于1.5。灵敏度溶液色谱图中，磷霉素峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至磷霉素峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除氨丁三醇（裂分峰）外，杂质A与杂质B峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（0.3%）；杂质C峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.33倍（0.1%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.33倍（0.1%）；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.67倍（0.5%），小于对照溶液主峰面积0.17倍的峰忽略不计。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　内标溶液    取正丙醇约0.1g，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀。

　　供试品溶液    取本品约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　对照品溶液    取甲醇约30mg、无水乙醇约50mg与异丙醇50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置10ml量瓶中，精密加入内标溶液2ml，加水稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件    以5%二苯基-95%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持10分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，维持5分钟；检测器温度为250℃；进样口温度为210℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按内标法以峰面积比值计算，甲醇、乙醇与异丙醇的残留量均应符合规定。

　　水分    取本品适量，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.0%。

　　重金属    取本品1.0g，依法检查（通则0821第一法），重金属不得过百万分之十。

精密称取本品适量，加灭菌水溶解并定量稀释制成每1ml中约含500单位的溶液，照抗生素微生物检定法（通则1201）测定。1000磷霉素单位相当于1mg的C₃H₇O₄P。

抗生素类药。

密封，在干燥处保存。

　　杂质A

　　（1，2-二羟基丙基）磷酸

　　杂质B

　　[2-[2-氨基-3-羟基-2-（羟甲基）丙氧基]-1-羟丙基]磷酸

　　杂质C

　　2-氨基-3-羟基-2-（羟甲基）磷酸丙酯（磷酸氨丁三醇酯）

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5