Tongkangzuo

Ketoconazole

C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄    531.44

　　本品为（士）-顺-1-乙酰基-4[4-[[2-（2，4-二氯苯基）-2-（1-咪唑-1-甲基）-1，3-二氧戊-4-环基]甲氧基]苯基]哌嗪。按干燥品计算，含C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄不得少于99.0%。

本品为类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为147～151℃。

适用于下列真菌感染性疾病的治疗：①念珠菌病，慢性皮肤与黏膜念珠菌病、口腔念珠菌感染、念珠菌尿路感染；②皮炎芽生菌病；③球孢子菌病；④组织胞浆菌病；⑤着色真菌病；⑥副球孢子菌病。由于本品可致严重肝毒性反应发生，目前已很少用于治疗侵袭性真菌感染。

　　本品也可用于经局部治疗或口服灰黄霉素无效，或难以接受灰黄霉素治疗的严重顽固性皮肤真菌感染。

　　由于本品对血-脑屏障穿透性差，故不宜用于治疗真菌性脑膜炎；酮康唑不推荐用于曲霉、毛霉或足分枝菌感染，因本品对上述真菌的抗菌作用差。

口服成人常用量一日0.2～0.4g,一次性顿服或分2次服用。

　　【儿科用法与用量】口服体重<20kg者，一日50mg;体重20～40kg者，一日100mg;体重>40kg者，一日200mg;一次性顿服或分2次服用。

　　【儿科注意事项】(1)属吡咯类抗真菌药，适用于念珠菌、球孢子菌及组织胞浆菌感染。

　　(2)长期应用有肝毒性和胃肠道反应，偶可致男性乳房发育。

　　(3)2岁以下婴幼儿不宜使用，2岁以上儿童慎用。

(1)药效学    本品有抑制真菌作用，高浓度时也可具有杀菌作用。酮康唑可干扰细胞色素P₄₅₀的活性，从而抑制真菌细胞膜主要成分——麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜，改变其通透性，导致重要的细胞内物质外漏。本品也可抑制真菌的甘油三酯和磷脂的生物合成，抑制氧化酶和过氧化酶的活性，引起真菌细胞内过氧化氢积聚而导致细胞亚微结构的变性和细胞坏死，并可抑制白色念珠菌自芽孢转变为侵袭性菌丝的过程。

　　(2)药动学    本品在胃酸内溶解后易吸收，胃酸酸度降低时，吸收减少。药物吸收后在体内广泛分布于炎性关节液、唾液、胆汁、尿液、乳汁、肌腱、皮肤软组织、粪便等。不易通过血-脑屏障，脑脊液中药物浓度通常低于1mg/L。可穿过胎盘进入胎儿血液循环。血浆蛋白结合率达99%以上。单次口服200mg和400mg后，C_max分别可达(3.6±1.65)mg/L和(6.5±1.44)mg/L。t_max为1～4小时。餐后服药约吸收给药量的75%。t_1/2β为6.5～9小时。部分药物在肝内被代谢为数种失活代谢产物。代谢产物和原形药物主要经粪便排泄，少量经尿排出(仅占给药量的13%,其中2%～4%为原形药物)。

(1)肝毒性本品可引起血清氨基转移酶(AST、ALT)升高，属可逆性。偶有发生严重肝毒性者，主要为肝细胞型，其发生率约为0.01%,临床表现为黄疸、尿色加深、白色陶土样便、异常乏力等，通常停药后可恢复，但也有死亡病例报道；儿童中亦有肝炎病例发生。

　　(2)胃肠道反应如恶心、呕吐、腹痛及食欲缺乏等较为常见。

　　(3)男性乳房发育此与本品抑制睾丸素和肾上腺皮质激素的合成有关。

　　(4)偶有患者发生过敏性休克，并可在应用第一剂后发生。

　　(5)其他尚可发生皮疹、皮肤瘙痒、头晕、嗜睡、畏光等反应。偶有秃发、感觉异常、颅内压增高、高甘油三酯血症、严重精神抑郁状态等报道。

对本品及其成分有过敏史者禁用。

(1)应用本品时可发生肝毒性，并有某些死亡病例的的报道，因此在使用本品期间应严密观察患者的临床表现并监测肝功能，一旦出现肝功能异常并持续，或伴乏力、食欲缺乏、恶心、呕吐、尿色加深等症状时应立即停药，原有肝病患者应避免使用本品，确有指征时亦需充分权衡利弊后再决定是否使用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为C,妊娠期妇女宜避免应用，确有指征使用时必须权衡利弊后再决定是否用药。

　　(3)本品可分泌至乳汁中，对乳儿的风险不能排除。哺乳期妇女应用本品应停止授乳。

　　(4)酮康唑不宜用于2岁以下婴幼儿患者。本品在儿科患者中的应用尚无系统性研究，2岁以上儿童也应慎用本品，确有指征应用时必须权衡利弊后再决定是否应用。

　　(5)对诊断的干扰可致血清ALT增高，也可引起血胆红素升高。

　　(6)下列情况应慎用本品：①胃酸缺乏(可能引起本品的吸收明显减少);②酒精中毒或肝功能损害(本品可致肝毒性)。

　　(7)如同时应用呋喃硫胺，至少应于口服酮康唑后2小时再服用上述药物。

　　(8)本品可引起光敏反应，故服药期间宜避免过长时间暴露于日光或明亮光线下。

　　(9)服药期间禁饮含乙醇类饮料。如发生头晕、嗜睡时需引起注意。

(1)与特非那定、西沙必利、阿司咪唑、三唑仑、匹莫齐特、雷诺嗪合用属禁忌，由于本品抑制了细胞色素P酶系统，以致上述药物代谢减少，血药浓度升高，可致Q-T间期延长，并有发生严重室性心律失常(包括尖端扭转型室性心动过速)致死病例的报道。

　　(2)与阿夫唑嗪、阿普唑仑、二氢麦角碱、麦角新碱、麦角胺、西洛多辛的合用属禁忌，由于本品抑制CYP3A4,合用时可致上述药物代谢减少，血药浓度大幅升高。

　　(3)与氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平等钙通道阻滞药合用，由于本品抑制了CYP3A4,致使后者血药浓度升高，可出现头晕、头痛、面红、低血压、外周水肿等不良反应。

　　(4)与阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制药合用，发生肌病或横纹肌溶解症的风险增大。

　　(5)与胺碘酮、索他洛尔合用，Q-T间期延长的作用相加，Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心脏停搏等心脏毒性反应的发生风险增加。

　　(6)乙醇与酮康唑合用，可使肝毒性发生机会增多。接受长程治疗或原有肝病的患者尤应严密观察，并应避免饮用含乙醇类饮料。

　　(7)抗凝药、香豆素或茚满二酮衍生物与酮康唑同时应用，可使前者血药浓度升高，抗凝作用增强，导致凝血酶原时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，在应用酮康唑时需调整此类药物的剂量。

　　(8)酮康唑可使环孢素的血药浓度增高，肾毒性发生的危险性增加，因此仅在非常严密观察以及监测血药浓度的情况下，才可考虑此两类药物的联合应用。

　　(9)本品与卡马西平、吉非替尼、厄洛替尼、红霉素、替硝唑、芬太尼、氟替卡松、泼尼松、咪达唑仑、米非司酮、瑞格列奈、沙美特罗、西地那非、伐地那非、西罗莫司、他克莫司、曲马多、伐地考昔等合用时，均由于本品抑制了CYP3A4,从而使后者的血药浓度升高，出现上述各药不良反应的风险增加。

　　(10)与抗酸药、抗胆碱药、抗惊厥药、组胺H₂受体拮抗药、奥美拉唑、硫糖铝等合用可使本品的吸收明显减少，血药浓度降低，疗效减弱。应在服酮康唑后至少2小时方可服用上述药物。

　　(11)利福平、异烟肼等肝药酶诱导药可增强酮康唑的代谢，合用时可降低本品的血药浓度，导致治疗失败或病情复发。故应谨慎合用上述药物。

　　(12)苯妥英钠与吡咯类药物合用时，可使苯要英钠的代谢减缓，致使其血药浓度明显升高，同时使吡咯类药物血药浓度降低，因此两类药物合用时应严密观察。

　　(13)本品中所含缓冲剂可使消化道pH升高，与去羟肌苷合用时可影响本品的吸收，故两者需间隔2小时以上服用。

酮康唑乳膏：10g:0.29。

　　酮康唑洗剂：(1)1%;(2)2%。

　　酮康唑片(胶囊):0.2g。

（1）取本品约10mg，加0.1mol/L盐酸溶液5ml，使溶解，加碘化铋钾试液数滴，即生成橙红色沉淀。

　　（2）取本品约60mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液10ml溶解，用水稀释至刻度，摇匀，取适量，用0.01mol/L盐酸溶液稀释制成每1ml中含15μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在221nm与269nm的波长处有最大吸收，在276nm的波长处有一肩峰。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集677图）一致。

旋光度    取本品，精密称定，加二氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含100mg的溶液，依法测定（通则0621），旋光度应为一0.1°至+0.l°。

　　三氯甲烷溶液的澄清度与颜色    取本品0.30g，加三氯甲烷10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显色，与橙黄色5号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含10mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中含0.05mg的溶液。

　　系统适用性溶液    取酮康唑与盐酸洛哌丁胺各5mg，置同一100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（BDS，或效能相当色谱柱）；以0.34%硫酸氢四丁基铵溶液为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为220nm；进样体积10μl。

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　　时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
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　　0	                     95	                  5
　　10                            50	                  50
　　15                            50	                  50
　　17                            95	                   5
　　22                            95	                   5
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　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，酮康唑峰的保留时间约为6分钟，酮康唑峰与盐酸洛哌丁胺峰的分离度应大于15。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%.），小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰忽略不计。

　　干燥失重    取本品，在105℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸40ml溶解后，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于26.57mg的C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄。

抗真菌药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5