Fulikangzuo

Voriconazole

C₁₆H₁₄F₃N₅O    349.31

　　本品为（2R，3S）-2-（2，4-二氟苯基）-3-（5-氟-4-嘧啶基）-1-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基）-2-丁醇。按干燥品计算，含C₁₆H₁₄F₃N₅O不得少于98.5%。

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。本品在甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中易溶，在水中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为127~133℃。

　　比旋度    取本品，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-58°至-62°。

适用于治疗侵袭性曲霉病；食管念珠菌病；不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的赛多孢菌和镰孢霉，包括腐皮镰孢霉所致严重真菌感染；非中性粒细胞缺乏症患者念珠菌属血流感染；念珠菌属所致播散性皮肤感染与腹部、肾脏、膀胱及伤口感染。

成人及儿童，无论静脉滴注或口服给药，第1天均应给予负荷剂量，使其血药浓度尽快达稳态浓度。

　　肝功能检查中ALT、AST升高不超过正常上限5倍者无需调整剂量，但应密切监测肝功能。轻、中度肝硬化者首次负荷剂量不变，但维持剂量减半。

　　肾功能减退(肌酐清除率<50ml/min)的患者不宜应用本品注射剂，因可导致其中赋形剂SBECD的蓄积，可选用口服制剂。

　　【儿科用法与用量】2～12岁儿童。

　　(1)静脉注射一日6～12mg/kg,分2次。首日用12mg/kg,分2次；次日后改为6mg/kg,分2次。

　　(2)口服一次200mg,一日2次。

　　【儿科注意事项】(1)本品属三唑类抗真菌药，对各类曲霉、念珠菌均有抗菌活性。

　　(2)首日应给予负荷剂量，由于口服制剂生物利用度较高，静脉注射和口服可随时转换，血药浓度不受影响。

　　(3)最常见不良反应为视物障碍，亦有发热、皮疹、胃肠道反应以及肝功能异常。

(1)药效学    本品属三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用。对多数曲霉具有杀菌作用；对赛多孢菌和镰孢霉的作用在不同菌株间差异较大；对白色念珠菌及非白色念珠菌，包括耐氟康唑菌株均具有抗菌活性。对新型隐球菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、马内菲青霉、组织胞浆菌和孢子丝菌属均具有抗菌作用。

　　(2)药动学    口服本品吸收迅速而完全，口服后生物利用度约为96%,t_max为1～2小时。第1日静滴6mg/kg,每12小时1次；继以3mg/kg静滴，每12小时1次；共10日；其第1剂后和第10日的血药浓度分别为4.7mg/L和3.06mg/L。分布容积为4.6L/kg。血浆蛋白结合率约为58%。脑脊液中药物浓度约为同期血药浓度的42%～67%。伏立康唑主要在肝脏通过细胞色素P₄₅₀酶系(CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4)代谢。t_1/2约6小时。仅有少于2%的药物以原形经尿排出。血液透析可清除少量本品。

最常见的不良反应为视物障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、头痛、幻觉、周围性水肿和腹痛。这些不良反应通常为轻度到中度。最常导致中止治疗的用药相关不良事件为肝功能异常、皮疹和视物障碍。

　　(1)视物障碍约30%的用药者曾出现视觉改变、视物模糊、色觉改变或畏光。视物障碍通常为轻度，罕有导致停药者。视物障碍可能与较高的血药浓度和(或)剂量有关。虽然本品的作用部位似乎主要局限于视网膜，但其作用机制仍不清楚。研究发现本品可减小视网膜电波波形的振幅。这种改变在疗程超过29天后不再进展，并且停药后可以完全恢复。

　　(2)皮肤及其附件皮疹发生率约6%,皮疹、瘙痒、斑丘疹常见；皮肤的光敏反应、脱发、剥脱性皮炎、固定性药物疹、湿疹、银屑病、史-约综合征、荨麻疹少见；偶见有盘状红斑狼疮、多形性红斑、中毒性表皮坏死溶解。大多数皮疹为轻、中度，史-约综合征、中毒性表皮坏死溶解综合征和多形性红斑等严重皮肤反应极少见。一旦患者出现皮疹，必须进行严密观察，若皮损加重，则必须停药。

　　(3)血清氨基转移酶异常发生率为13.4%,肝功能试验异常可能与较高的血药浓度和(或)剂量有关。绝大部分患者不影响继续用药，或者调整剂量后继续用药(包括停药)均可缓解。在伴有其他严重肝脏基础疾病的患者中，偶可发生严重的肝毒性反应，包括黄疸。肝炎、肝昏迷或者致死性的肝衰竭极为少见。

　　(4)全身反应常见者有发热、寒战、头痛、腹痛、胸痛等；少见者腹胀、衰弱、背痛、水肿、流感样症状、注射部位疼痛等。

　　(5)心血管系统常见者有心动过速、高血压、低血压、血管扩张；少见者心律失常、房室传导完全性阻滞、深静脉血栓、Q-T间期延长、晕厥、室性心动过速(包括尖端扭转型室性心动过速)等。

　　(6)消化系统常见者有恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、胆汁淤积性黄疸、口干；少见者有食欲缺乏、便秘、胰腺炎；偶见假膜性肠炎。

　　(7)血液系统常见者有血小板减少症、贫血；少见者有中性粒细胞缺乏症、嗜酸性粒细胞增多、骨髓抑制；偶见淋巴管炎。

　　(8)神经系统眩晕、幻觉等常见；精神错乱、抑郁、焦虑、震颤、激动、感觉异常、运动失调、复视、感觉障碍、眼球震颤、中毒性脑病少见。

　　(9)静脉滴注相关反应有过敏性休克样的即刻反应，包括面红、发热、出汗、心动过速、胸闷、呼吸困难、晕厥、恶心、瘙痒和皮疹。

　　(10)泌尿与生殖系统血肌酐及血尿素氮增高、蛋白尿及血尿发生率为1%～10%,有报道重症患者应用本品时可发生急性肾衰竭。本品与具有肾毒性的药物合用以及用于合并其他基础疾病的患者时，发生肾功能减退的可能性增加。

(1)对本品中任一成分过敏者禁用。有其他吡咯类抗真菌药过敏史者慎用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药D。

本品禁止与CYP3A4底物如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可增加上述药物的血药浓度，导致Q-T间期延长，可引起尖端扭转型室性心动过速。

　　(1)禁止与利福平、利福布汀、利托那韦、卡马西平和长效巴比妥类合用，因为这些药物可以显著降低本品的血药浓度。

　　(2)禁与麦角生物碱类药物(麦角胺、二氢麦角胺)合用。麦角生物碱类为CYP3A4的作用底物，二者合用会使麦角类药物的血药浓度增高而导致麦角中毒。

　　(3)与西罗莫司合用，本品可以使西罗莫司的血药浓度显著增加，因此二者禁止同时应用。

　　(4)用药期间应注意监测肝、肾功能，尤其是肝酶指标、胆红素和血肌酐值。

　　(5)哺乳期妇女应用本品时宜停止授乳。

　　(6)不推荐本品用于12岁以下的儿童患者。

　　(7)本品片剂含乳糖，不可用于罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者。

　　(8)部分吡咯类，包括本品与心电图Q-T间期延长有关。极个别服用本品的患者可发生尖端扭转型室性心动过速。此类多为重症患者，存在多种复杂的危险因素，如采用心脏毒性药物化疗、心肌病、低血钾或合用其他药物。存在潜在心律失常情况的患者慎用本品。应用本品前应纠正血钾、血镁和血钙紊乱。

本品通过CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢，这些CYP₄₅₀同工酶的抑制药或诱导药可以分别增加或降低本品的血药浓度。

　　(1)苯妥英钠可使本品的C_max和AUC显著降低。合用时可能需要调整本品的维持剂量。

　　(2)体内研究显示HIV蛋白酶抑制药茚地那韦对本品的C_max和AUC无显著影响。体外试验显示上述药物可抑制本品的代谢，使本品C_max和AUC增加。本品与茚地那韦合用时不需调整剂量，但应监测与本品相关的不良事件和毒性反应。

　　(3)体外研究显示非核苷类逆转录酶抑制药(NNRTI)均可抑制本品的代谢，使本品C_max和AUC增加。本品与NNRTI合用时，应注意监测与本品相关的不良事件和毒性反应。

　　(4)本品可使环孢素的AUC显著增加，但对其C_max作用不显著。应用环孢素治疗的患者开始使用本品时，建议其环孢素的剂量减半，并严密监测其血药浓度。其血药浓度增高与肾毒性有关。当停用本品时，仍需严密监测环孢素的血药浓度，必要时逐渐增加环孢素的剂量。

　　(5)他克莫司、苯要英钠、奥美拉唑、非核苷类逆转录酶抑制药(NNRTI)、苯二氮草类、他汀类、二氢吡啶钙通道阻滞药、磺酰脲类口服降糖药、长春花碱，本品可使上述药物的C_max和AUC显著增加。合用时应密切监测上述药物相关的不良事件和毒性反应，必要时调整上述药物的剂量，并监测他克莫司、苯妥英钠的血药浓度。

　　(6)本品可使应用华法林抗凝治疗患者的凝血酶原时间显著延长。因此当二者合用时，需严密监测凝血酶原时间，可能需要调整华法林的剂量。

伏立康唑片：(1)0.05g;(2)0.2g。

　　伏立康唑胶囊：0.05g。

　　伏立康唑干混悬剂：45g:3g。

　　注射用伏立康唑：(1)0.05g;(2)0.1g;(3)0.2g。

（1）在右旋异构体项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中伏立康唑峰的保留时间一致。

　　（2）取本品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在256nm波长处有最大吸收，在231nm波长处有最小吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）本品显有机氟化物的鉴别反应（通则0301）。

结晶性    取本品适量，依法检查（通则0981），应符合规定。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品5份，各0.10g，置纳氏比色管中，分别加丙二醇-乙醇（2∶3）混合溶液5ml使溶解，溶液应澄清无色（通则0901第一法与通则0902第一法）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    称取伏立康唑适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，于100℃水浴放置40分钟，冷却至室温。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以0.02mol/L醋酸铵缓冲液（用醋酸调节pH值至4.0±0.3）-甲醇-乙腈（55∶15∶30）为流动相；柱温为35℃；检测波长为251nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，相对保留时间为0.2~0.4的两个杂质峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

　　右旋异构体照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照品溶液    取伏立康唑右旋异构体对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取伏立康唑对照品与伏立康唑右旋异构体对照品各适量，加无水乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含伏立康唑0.5mg与伏立康唑右旋异构体5μg的混合溶液。

　　色谱条件用直链淀粉-三［（S）-α-甲苯基氨基甲酸酯］键合硅胶为填充剂（ChiralpakAS-H，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以正己烷-无水乙醇（80∶20）为流动相；流速为每分钟0.5ml；检测波长为256nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，伏立康唑峰与伏立康唑右旋异构体峰间的分离度应大于2.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，含伏立康唑右旋异构体不得过0.5%。

　　残留溶剂甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃与环己烷照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.1g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基甲酰胺5.0ml，轻轻振摇使溶解，密封。

　　对照品溶液    取甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、正己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃与环己烷各适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中约含甲醇60μg、乙醇100μg、丙酮100μg、异丙醇100μg、正己烷5.8μg、乙酸乙酯100μg、四氢呋喃14.4μg与环己烷77.6μg的溶液，精密吸取5ml置顶空瓶中，密塞。

　　色谱条件    以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液；起始温度为40℃，以每分钟2℃的速率升温至80℃，再以30℃的速率升温至230℃，维持2分钟；进样口温度为300℃；检测器温度为300℃；顶空瓶平衡温度为80℃，平衡时间为30分钟；分流比15∶1。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

　　二氯甲烷与三氯甲烷照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.1g，精密称定，精密加入N,N-二甲基甲酰胺1.0ml，轻轻振摇使溶解。

　　对照品溶液    取二氯甲烷与三氯甲烷各适量，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含二氯甲烷60μg与三氯甲烷6.0μg的溶液。

　　色谱条件    以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液，采用电子捕获检测器（ECD）；起始温度为60℃，维持7分钟，以每分钟50℃的速率升温至250℃，维持20分钟；进样口温度为300℃；检测器温度为300℃；分流比2∶1;进样体积1μl。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

　　氟    取本品12mg，精密称定，照氟检查法（通则0805）检查，含氟量应为14.6%~16.3%。

　　含氯化合物    取本品约20mg，照氧瓶燃烧法（通则0703）进行有机破坏，以0.4%氢氧化钠溶液20ml为吸收液，将吸收液用稀硝酸10ml中和，移至50ml纳氏比色管，照氯化物检查法（通则0801）检查，与对照溶液（与供试品同法操作，但燃烧时滤纸中不含供试品，并加标准氯化钠溶液6.0m1）比较，不得更浓（0.3%）。

　　干燥失重    取本品，在80℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　对照品溶液    取伏立康唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件见有关物质项下。检测波长为256nm。

　　系统适用性溶液与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗真菌药。

密封，在干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5