Adefuweizhi

AdefovirDipivoxil

本品为［［2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙氧基］甲基］膦酸二（特戊酰氧基甲基）酯。按无水与无溶剂物计算，含C₂₀H₃₂N₅O₈P应为97.5%~102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

　　本品在乙醇中易溶，在水中几乎不溶。

适用于治疗12岁或以上乙型肝炎病毒复制活动期，并伴有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的慢性乙型肝炎患者。

成年患者(18～65岁)必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。本品的推荐剂量为一日1次，每次10mg,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。近年有根据体重等适当上调本品剂量(15～20mg)的报道，未显示安全性问题，但一般不宜超过推荐剂量使用。患者应当定期监测生化指标(含肝功能和肾功能)、病毒学指标和血清标志物，每3～6个月1次。

(1)药效学    阿德福韦在细胞内被磷酸激酶转化为具有抗病毒活性的二磷酸盐，通过对天然底物二脱氧三磷酸腺苷的竞争作用，抑制HBV聚合酶(逆转录酶),吸收及掺入到病毒DNA,中止其DNA链的延长，从而抑制HBV的复制。对宿主DNA聚合酶a和γ有轻微的抑制作用。体外对HBV转染肝细胞的IC₅₀为0.2～2.5μM。对HBVYMDD变异毒株，本品与拉米夫定无交叉耐药性。

　　(2)药动学    口服本品10mg,生物利用度为50%,t_max平均1.75小时，C_max(18.4±6.25)ng/ml,AUC(220±70)(ng·h)/ml,消除半衰期(7.48±1.65)小时。本品主要经肾小球滤过和肾小管主动运载而排泄。肾功能正常者连续每日口服10mg,不影响其药代动力学参数。肾功能不全者可影响药物排泄，使血药浓度升高。肝功能失代偿者与正常人的药代动力学参数无实质性改变。

发生率低，一般较轻，常见者有乏力、头痛、腹痛、恶心、食欲缺乏等。4%的患者可出现血肌酐值轻度上升。

(1)对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯片剂中任何辅料过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药C。

治疗慢性乙肝患者停药后可致严重的病情反跳，如同时有HIV感染者可能出现HIV的变异毒株，对肾脏疾病患者应严密监测可能发生的肾毒性。

对肝脏细胞色素P酶系统无抑制作用，与拉米夫定、TMP/SMZ和对乙酰氨基酚无相互作用。与布洛芬800mg、一日3次合用，可使阿德福韦的C_max增加33%、AUC增加23%。

阿德福韦酯片：10mg。

　　阿德福韦酯胶囊：10mg。

（1）取本品，加0.1mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在259nm的波长处有最大吸收。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）取本品约50mg，置玛瑙研钵中，加丙酮3~5滴使溶解。待溶剂挥干出现油状物后，研磨至白色固体析出。再置红外灯下继续干燥约15分钟，其红外光吸收图谱应与同法处理的对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）取本品约0.1g与无水碳酸钠1g，置瓷坩埚中，混匀，加热熔融后，放冷，加水20ml使溶解，滤过，滤液加硝酸使成中性后，显磷酸盐的鉴别反应（通则0301）。

溶液的澄清度与颜色    取本品0.10g，加甲醇10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，不得更浓。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　溶剂0.025mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈（82：18）。

　　供试品溶液    取本品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（1）取阿德福韦单酯对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液。

　　对照品溶液（2）取阿德福韦对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取阿德福韦、阿德福韦单酯与阿德福韦酯对照品，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中分别约含阿德福韦、阿德福韦单酯与阿德福韦酯0.5μg、0.5μg、0.2mg的溶液，必要时在冰浴中超声使溶解。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为260nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，阿德福韦峰与阿德福韦单酯峰间的分离度应符合要求，阿德福韦单酯峰与阿德福韦酯峰间的分离度应大于9。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液、对照品溶液（1）与对照品溶液（2），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与阿德福韦、阿德福韦单酯保留时间相同的色谱峰，按外标法以峰面积计算，含阿德福韦单酯不得过1.0%，含阿德福韦不得过0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%）；杂质总量不得过2.0%。

　　残留溶剂丙酮、二氯甲烷、乙腈、甲苯照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液    取本品约80mg，精密称定，置顶空瓶中，精密加N，N-二甲基甲酰胺1ml使溶解，密封。

　　对照品溶液    取丙酮100mg，精密称定，置盛有N，N-二甲基甲酰胺适量的10ml量瓶中，用N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；另取二氯甲烷120mg、乙腈82mg与甲苯178mg，精密称定，分别置盛有N，N-二甲基甲酰胺适量的100ml量瓶中，用N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；各精密量取1ml，置25ml量瓶中，用N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件    用6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱；起始柱温为40℃，保持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至150℃，再以每分钟40℃的速率升温至220℃；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，均应符合规定。

　　N，N-二甲基甲酰胺按照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液    取本品0.8g，精密称定，置10ml量瓶中，加入无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取N，N-二甲基甲酰胺0.35g，精密称定，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用键合交联聚乙二醇为固定液的毛细管柱（HP-innowax或效能相当）；起始柱温为60℃，保持3分钟，以每分钟40℃的速率升温至240℃，保持4分钟；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃；进样体积1μl。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过1.0%。

　　重金属    取本品1g，加乙醇10ml溶解后，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，精密称定，加溶剂适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　对照品溶液    取阿德福韦酯对照品适量，精密称定，加溶剂适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　溶剂、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

核苷类抗病毒药。

遮光，密封，在冷处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5