Telbivudine

本品是一种人工合成的胸腺嘧啶核苷类似物，对乙型肝炎病毒(HBV)有抑制作用。

用于有病毒复制证据以及有血清氨基转移酶(ALT或AST)持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎患者。

(1)成人和青少年(≥16岁)本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为一次600mg,每日1次，口服。餐前或餐后均可，不受进食影响。

　　(2)肾功能减退患者肌酐清除率≥50ml/min者，无需调整推荐剂量，一次600mg,每日1次；肌酐清除率为30～49ml/min者，一次600mg,每48小时1次；肌酐清除率<30ml/min(无需透析)者，一次600mg,每72小时1次；对于终末期肾病患者，应在血液透析后服用本品，一次600mg,每96小时1次。

(1)药效学    本品对HBV病毒有明显的抑制作用。本品口服吸收后，可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式。替比夫定-5'-三磷酸盐通过与HBVDNA聚合酶(逆转录酶)的天然底物——胸腺嘧啶-5'-三磷酸盐竞争，从而抑制该酶活性。替比夫定-5'三磷酸盐掺入病毒DNA而导致DNA链合成终止，抑制HBV复制。

　　(2)药动学    口服吸收良好，健康成年人生物利用度超过40%;每日1次口服替比夫定600mg,稳态血药浓度在给药后1～4小时达到峰值，稳态时C为(3.69±1.25)μg/ml,AUC为(26.1±7.2)(pg·h)/ml,稳态时C_max为0.2～0.3μg/ml。每日给药1次，5～7日后达到稳态，有效蓄积半衰期约为15小时。吸收和暴露均不受食物影响。本品在进食或空腹的条件下均可服用。

　　广泛分布于全身各组织，血浆蛋白结合率较低(3.3%)。服用本品后在体内检测不出代谢产物。本品不经CYP酶系统代谢，肝功能不全时，不影响本品的药动学。本品主要以原形通过尿液排泄，肾清除率为(7.6±2.9)L/h;单剂量口服600mg后，约42%剂量在给药后的7日内通过尿排泄。肾功能不全时清除率降低，C_max和AUC也相应增高。本品可通过血-脑屏障而进入脑脊液；也可通过胎盘屏障进入胎儿血液循环，并在乳汁中分泌。

　　本品在体外试验和临床试验中均表现出强效抗病毒作用，本品治疗不仅可以获得强效病毒抑制，同时可获得高HBeAg血清转换。国际多中心Ⅲ期临床研究(GLOBE研究)显示，与拉米夫定组相比，替比夫定组具有更强的抗病毒效果。在HBeAg阳性的患者中，52周时HBVDNA检测不到(COBASAMPLICORPCR检测方法，≤300copy/ml)的比率，替比夫定组为60%,显著优于拉米夫定组的40%(P<0.0001)。HBVDNA载量下降在替比夫定组为6.5log10copy/ml,明显优于拉米夫定组的5.5log10copy/ml(P<0.0001)。替比夫定比拉米夫定具有更高的HBeAg转阴率和血清学转换率。在各种诊疗指南所推荐的治疗人群(基线ALT高于2倍正常值上限的HBeAg阳性患者)中，替比夫定组在104周时HBeAg转阴率达41%,显著高于拉米夫定组的33%(P<0.05);HBeAg血清学转换率在两组分别为36%:27%(P<0.05)。其中，达到治疗指标并且维持治疗至少6个月后停药的患者，经过52周的随访，替比夫定组HBeAg血清学转换持久应答率达86%。GLOBE研究中有关HBeAg阳性患者的亚组分析结果显示，在ALT水平≥2×ULN且HBVDNA≤9log10copy/ml的HBeAg阳性患者中，替比夫定治疗2年时HBVDNA检测不到的比率为77%,显著高于拉米夫定组(P<0.05);HBeAg血清转换率达47%。GLOBE研究中有关HBeAg阴性患者的亚组分析结果显示，HBVDNA≤7log10copy/ml的HBeAg阴性患者中，替比夫定治疗2年时HBVDNA检测不到的比率为89%,显著高于拉米夫定组(P<0.05);耐药发生率为3%,显著低于拉米夫定组。

本品不良反应较轻，常见者主要有头晕、头痛、乏力、恶心、腹泻、血肌酸激酶(CK)升高、咳嗽、流感样综合征；偶见皮疹、血淀粉酶及ALT升高，但大多程度较轻，一般不需停药。曾有在开始治疗之后的几周到数个月使用本品出现肌病的病例报道(<1%)。严重的不良反应有：乳酸性酸中毒、肝肿大、脂肪肝、肌病、横纹肌溶解症。

对本品或其中任何辅料过敏者禁用。

(1)曾报道核苷或核苷类似物单用或与抗逆转录病毒药物联用可导致乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性，甚至死亡病例的报道。肥胖、女性或长期应用核苷治疗的患者风险增加。疗程中应监测肝功能及乳酸性酸中毒的发生可能。

　　(2)美国FDA妊娠期用药安全性分级为B。妊娠期患者用药前应充分权衡利弊，在利益大于风险时方可在妊娠期间使用。

　　(3)哺乳期妇女用药对乳儿的风险不能排除。

　　(4)老年患者用药时应监测肾功能，且按照肾功能进行剂量调整。

　　(5)尚未在16岁以下儿童中进行本品的用药研究，仅见少数病例报道，未见特殊不良反应，有待进一步观察，故目前尚不推荐在儿童中广泛使用。

　　(6)对于接受肝移植的患者如已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制药治疗(如环孢素或他克莫司),如果确定本品治疗是必须的，则应在治疗前及治疗中监测肝、肾功能。

　　(7)对于有肝功能受损的患者无需调整推荐剂量。

　　(8)肾功能减退患者口服本品后药物清除显著减少，血药C显著增加，AUC增加，清除半衰期(tm)延长，因此肾功能减退患者使用本品剂量应适当调整。

　　(9)使用本品有可能发生肌病，如出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时，应及时就诊。如果怀疑发生肌病，应中断本品治疗；而如果诊断为肌病，则应停止本品治疗。在使用这类药物的同时给予其他一些与肌病发生有关的药物，是否会增加肌病的发生风险尚不清楚。因此，如果使用其他与肌病发生相关的药物进行伴随治疗，医师们应仔细权衡可能发生的益处和风险，且应监控患者出现任何原因未明性肌痛的体征或症状。

　　(10)本品单用或与干扰素同时使用，可引起周围神经病变。如果怀疑发生周围神经病变，应中断本品治疗；而如果诊断为周围神经病变，则应停止本品治疗。有关联合使用的报道主要见于本品与聚乙二醇干扰素(如PEGIFNa)联用时。因此应避免本品与任何干扰素产品同时使用。

　　(11)本品适用于治疗慢性乙型肝炎患者，在包括本品在内的核苷(酸)类似物停止抗乙型肝炎治疗的患者中，已经发现有重度急性肝炎发作的报道。对于停止抗HBV治疗患者的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监测，且应至少随访数个月。

(1)本品主要通过肾排泄消除，同时服用可改变肾排泄功能的药物可能影响本品的血药浓度。

　　(2)本品与干扰素同时使用可能增加周围神经病变的风险。

替比夫定片：600mg。

　　替比夫定口服溶液：20mg/ml。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5