QiduofudingPian

ZidovudineTablets

本品含齐多夫定（C₁₀H₁₃N₅O₄）应为标示量的90.0%～110.0%。

本品为白色片或薄膜衣片，薄膜衣片除去包衣后显类白色至浅黄色。

本品胶囊与其他抗HIV药物联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成年人和儿童。由于本品显示出可降低HIV的母-婴传播率，故本品亦可用于HIV阳性的妊娠期妇女及其所娩新生儿。

(1)成人本品与其他抗逆转录病毒药物合用的推荐剂量：一日500mg或600mg,分2～3次给药。

　　(2)预防母-婴传播的剂量妊娠期妇女(孕周>14周),一日500mg,分次口服(一次100mg,一日5次),直至分娩开始。在分娩过程中静脉用齐多夫定2mg/kg.静滴1小时以上，继以每小时静滴1mg/kg直至脐带结扎。新生儿应按2mg/kg的剂量给予齐多夫定口服溶液，每6小时服药1次。出生后12小时内开始给药，并持续服用至6周。不能口服的婴儿应静脉给予齐多夫定1.5mg/kg,每6小时给药1次，每次给药时间大于30分钟。

　　血红蛋白水平降至7.5～9g/100ml(4.65～5.59mmol/L)或中性粒细胞计数降至(0.75～1.0)×109/L的患者，应减少齐多夫定的用量或中止齐多夫定的治疗。

　　(3)肾功能减退患者的用药剂量晚期肾功能衰竭患者一日剂量为300～400mg。治疗中应根据患者的周围血象及临床反应调整剂量。对于进行血液透析及腹膜透析的肾功能衰竭患者，推荐剂量为每6～8小时100mg。

　　(4)肝功能减退患者的用药剂量肝功能减退患者由于葡萄糖醛酸化作用的减弱而引起齐多夫定在体内蓄积，因此必须进行剂量调整，但目前尚无理想的推荐方案。如果无法监测齐多夫定的血药浓度，医师应特别注意观察患者有无药物不耐受的征象，并适当减量或延长用药间隔时间。

(1)药效学    本品为胸腺嘧啶核苷的合成类似物，其3'-羟基(—OH)被叠氮基(—N₃)取代。在宿主细胞内，本品在酶的作用下转化为活性型三磷酸齐多夫定。后者通过竞争性抑制HIV逆转录酶，抑制病毒DNA的合成、运输、整合至宿主细胞核及病毒复制。在细胞培养中本品与拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、多种蛋白酶抑制药及非核苷类逆转录酶抑制药有协同抗HIV作用。

　　(2)药动学    口服吸收迅速，tmax为1小时。有明显首关代谢，其生物利用度为60%～70%。食物可延缓其吸收，但不影响其生物利用度。每4小时口服本品(溶液剂)5mg/kg,其稳态Cmax及Cmin的均值分别为7.1μM/L及0.4μM/L(或1.9μg/ml及0.1μg/ml)。一项生物等效性研究结果显示，每4小时口服齐多夫定胶囊200mg,其稳态Cmax及Cmin的均值分别为4.5μM/L(或1.2μg/ml)及0.4μM/L(或0.1μg/ml)。分布容积1.6L/kg,血浆蛋白结合率为10%～30%,t1/2为1.1小时。本品可通过血-脑屏障，脑脊液内药物浓度约为同时期血药浓度的60%。

　　本品先在细胞内代谢生成活性型三磷酸齐多夫定，其后主要在肝内代谢生成无活性的葡萄糖苷酸代谢物，口服后尿中排出原形药及其代谢产物分别为14%及74%。进餐对于药物吸收无影响，高脂饮食可减少吸收。肾功能减退患者肌酐清除率<20ml/min时及血液透析患者应减量。严重肝功能减退患者亦应减量应用。

(1)下述不良反应多见于接受大剂量治疗(一日1200～1500mg)和晚期艾滋病患者(特别是治疗前骨髓功能储备差者),尤其是当患者CD4+T淋巴细胞计数小于100个/mm³时。必要时需减量或终止治疗。①心肌病；②恶心、呕吐、口腔黏膜色素沉着、腹痛、吞咽困难、食欲缺乏、腹泻、便秘、胃肠胀气等；③贫血(可能需要输血)、中性粒细胞缺乏症、白细胞减少、再生障碍性贫血等。

　　(2)接受本品治疗初期且中性粒细胞计数、血红蛋白含量及血清维生素B₁₂水平偏低者，中性粒细胞减少的发生率增加。可有血小板减少症、全血细胞减少(伴骨髓再生不良)和真性红细胞发育不良。

　　(3)肝功能紊乱如严重的脂肪变性和(或)肝肿大，血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎。

　　(4)非低氧血症性乳酸性酸中毒。

　　(5)肌痛、肌病。

　　(6)头痛、头晕、失眠、感觉异常、嗜睡、智力丧失、惊厥、焦虑、抑郁等。

　　(7)呼吸困难、咳嗽。

　　(8)皮肤和指甲色素沉着、皮疹、荨麻疹、瘙痒、出汗等。

　　(9)尿频、味觉倒错、发热、不适、全身酸痛、寒战、胸痛、流感样综合征、男子女性型乳房、虚弱等。

(1)对本品及其药品中任一成分有严重过敏史者禁用。

　　(2)中性粒细胞计数异常低下(<0.75×109/L)或血红蛋白水平异常低下(<7.5g/100ml)者禁用。

　　(3)美国FDA妊娠期用药安全性分级为C。药物仅在潜在的受益超过对胎儿潜在的风险等情况下方能使用。妊娠14周内妊娠期妇女的用药需要在权衡利弊后方可做出决定。在妊娠期14～34周开始口服本品并持续至分娩开始。分娩过程中应静脉给药。

(1)尽管妊娠期间使用本品可预防HIV的母-婴传播，但在某些病例中仍有发生母-婴传播的可能。

　　(2)疗程中应仔细监测周围血象。晚期HIV感染患者在治疗开始后的3个月内，至少每2周查1次血常规，此后至少每个月复查1次。早期HIV感染患者(通常骨髓功能储备较好),血液系统不良反应的发生率较低，可每1～3个月检查1次。血红蛋白水平低至7.5～9g/100ml或中性粒细胞计数低至(0.75～1.0)×109/L时，应减少每日剂量，直至有骨髓恢复的迹象；否则，应停止用药2～4周以促进骨髓恢复。通常在减少用药剂量2周内，骨髓功能可得到恢复。

　　(3)肥胖、长期用核苷类似物治疗或女性患者出现乳酸性酸中毒及重度脂肪肝的风险更大。在用本品治疗的患者，如在临床上或实验室检验中出现乳酸性酸中毒或肝毒性的征象，应停止用药。

　　(4)哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。

　　(5)儿童用药3～12个月的婴儿可服用本品口服溶液。3个月以上的儿童，推荐初始剂量为360～480mg/m²,分3～4次与其他抗HIV药物合用。

　　(6)长期使用本品可引起肌炎或肌病。

　　(7)使用本品可出现免疫重建炎症综合征。

　　(8)接受α-干扰素与抗逆转录病毒药联合治疗的HIV/HCV协同感染患者，有肝脏功能失代偿的风险，有时甚至可致死。

(1)利福平可使本品的AUC减少(48±34)%。其临床意义尚不清楚。

　　(2)阿司匹林、可待因、吗啡、吲哚美辛、酮替芬、蔡普生、奥沙西泮、劳拉西泮、西咪替丁、安妥明、氨苯砜可以通过竞争性抑制葡萄糖醛酸化过程或直接抑制肝脏微粒体代谢而影响本品的代谢。当上述药物与本品联合应用，特别是长期应用时，应充分考虑引起药物相互作用的可能。

　　(3)司他夫定、利巴韦林可拮抗本品的抗病毒活本品性，应避免同时应用。

　　(4)与具有细胞毒性或骨髓抑制作用的药物，如本品与全身应用喷他脒、氨苯砜、乙胺嘧啶、复方磺胺甲噁唑、两性霉素B、氟胞嘧啶、更昔洛韦、α-干扰素、长春新碱、长春碱及多柔比星同时应用，产生中性粒细胞减少、贫血或骨髓抑制等血液系统不良反应的风险增加。上述药物必须与本品同用时，应密切监测肾功能及周围血象。

　　(5)本品能使吡嗪酰胺的血药浓度显著降低，疗效降低。两者避免合用。

　　(6)与司他夫定合用，两者均由胸苷激酶调节单磷酸化，本品对胸苷激酶的亲和力更强，使司他夫定的有效性下降。

齐多夫定片：(1)0.1g;(2)0.3g。

（1）取溶出度项下的供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在265nm的波长处有最大吸收。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品细粉适量（约相当于齐多夫定0.1g），精密称定，置100ml量瓶中，加流动相适量使齐多夫定溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取胸腺嘧啶对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取杂质I与齐多夫定对照品各10mg，置同一100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水（30:70）为流动相；检测波长为265nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按齐多夫定峰计算不低于2000，齐多夫定峰与杂质I峰的分离度应大于2.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如显与对照品溶液色谱图中胸腺嘧啶保留时间一致的峰，按外标法以峰面积计算，不得过齐多夫定标示量的1.0%;其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%），其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）。

　　溶出度照溶出度与释放度测定法（通则0931第一法）测定。

　　溶出条件    以水900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时取样。

　　供试品溶液    取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含齐多夫定15μg的溶液。

　　对照品溶液    取齐多夫定对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含15μg的溶液。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在265nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

　　限度    标示量的80%，应符合规定。

　　其他应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于齐多夫定0.1g），置100ml量瓶中，加流动相振摇使齐多夫定溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取齐多夫定对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗病毒药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5