Naiweilaping

Nevirapine

本品为11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并［3，2-b:2'，3'-e］［1，4］二氮杂卓-6-酮。按无水物计算，含C₁₅H₁₄N₄O应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色粉末。

　　本品在乙醇或甲醇中微溶，在水中几乎不溶。

适用于HIV-I感染，应与其他抗逆转录酶药物联合用药，亦可单独用于阻断母-婴传播。

(1)成人推荐剂量为初始14日，口服，一次200mg,一日1次；然后一日2次。均与其他抗HIV药合用。

　　(2)儿童推荐口服剂量为2个月～8岁(不含8岁)患儿，初始14日内，一日1次，每次4mg/kg;然后一日2次，一次7mg/kg。8岁及8岁以上患儿，初始14日内，一日1次，每次4mg/kg;然后一次4mg/kg,一日2次。任何患者一日的药量不超过400mg。

(1)药效学    本品与HIV-I的逆转录酶(RT)结合，阻断此酶的催化部位，抑制RNA和DNA依赖型DNA聚合酶活性。本品不会与RNA模板或三磷酸核苷产生竞争。本品对HIV-Ⅱ的逆转录酶及人类DNA聚合酶无抑制作用。

　　(2)药动学    口服后迅速吸收(>90%)。t_max与剂量呈线性关系，口服400mg后C_max为(4.5±1.9) μg/ml。本品的吸收不受食物、抗酸药或去羟肌苷的影响。口服生物利用度超过90%。血浆蛋白结合率约45%,本品在人体内分布广泛，可透过胎盘屏障，并能在乳汁中检测到，脑脊液中的药物浓度是血药浓度的45%。本品主要经肝脏CYP3A4代谢，尿中排出81%,主要为羟化物的葡萄糖醛酸结合物，其中原形药<3%,粪便排出约10%。本品对CYP3A4有自身诱导作用，常用量用药2～4周后，清除率增加1.5～2倍，t_1/2由40小时缩短到25～30小时。

(1)本品最严重的不良反应为肝毒性、肝衰竭以及史-约综合征、中毒性表皮剥脱性坏死等过敏反应。其他严重的不良反应有：贫血、中性粒细胞减少、粒细胞生成障碍、横纹肌溶解症等。

　　(2)由本品引起的肝炎、严重危及生命的肝脏毒性及致命的急性肝衰竭均有报道。在临床研究中肝炎发生率约1%。

　　(3)在Ⅱ、Ⅲ期临床研究中约16%的患者出现皮疹。皮疹通常为轻度至中度，皮肤有红斑或斑丘疹，有或无瘙痒症，分布于躯干、面部和手、足。皮疹主要在用药前6周内出现，25%严重皮疹患者需住院治疗，约7%的患者由于皮疹而停药。

　　(4)其他常见的不良反应有：腹泻、恶心、头痛、疲乏。脂肪代谢障碍相对少见。

(1)对本品过敏者禁用。

　　(2)中等或严重程度的肝脏损害者禁用。

(1)本品开始治疗时CD4⁺T淋巴细胞计数较高(成年女性>250个/mm³,成年男性>400个/mm³)者，发生肝脏毒性的风险大，尤其是在治疗初始12周，其中初始6周的风险最大。开始治疗前应做受益/风险评价，开始治疗后应加强监测，一旦出现肝脏不良反应，须终生停用本品。

　　(2)肝纤维化或肝硬化患者使用本品，肝脏毒性的程度加重。

　　(3)乙肝病毒和丙肝病毒混合感染者以及氨基转移酶升高者，开始治疗后的6周内发生肝毒性的风险大。

　　(4)女性患者(包括妊娠期妇女联合应用奈韦拉平与其他抗逆转录病毒药治疗HIV感染)发生肝毒性的风险更大，尤其是在治疗初始12周，其中初始6周以及在CD4⁺T淋巴细胞计数大于250个/mm³时风险最大。

　　(5)本品治疗的初始12周，皮肤反应的风险增加，尤其是在初始6周的风险最大。应加强监测，一旦出现严重皮肤反应，应终生停用本品。女性发生皮疹的风险更大。

　　(6)哺乳期妇女使用本品对乳儿的风险不能排除。

　　(7)应用本品必须先经历14日的引导期，每日服用200mg(儿科患者每日4mg/kg),以减少发生皮疹的风险。若在引导期内发现皮疹，应待皮疹消失后增加用药剂量。

　　(8)在临床试验中，本品与泼尼松(治疗前14日内每日服用40mg)联用会扩大治疗初始6周内皮疹的范围和程度。因此，不推荐用泼尼松预防奈韦拉平引起的皮疹。

　　(9)奈韦拉平主要由肝脏代谢，由肾进行代谢产物的消除。因此肝、肾功能不全患者用药时要特别注意。

　　(10)儿科患者应用本品联合齐多夫定，出现粒细胞缺乏症的风险更大。

　　(11)患者可出现免疫重建炎症综合征。

　　(12)美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B。

(1)本品经肝脏CYP3A4代谢，与其他经此类酶代谢的药物发生竞争性抑制，可导致双方血药浓度升高和毒性增加。另外，肝药酶诱导药可使本品的血药浓度降低；本品本身也有轻至中度肝药酶诱导作用，可以降低其他药物的浓度。

　　(2)本品与利福布汀同用时，可使利福布汀血药浓度升高，只能在确有适应证及密切观察下联合使用。与利福平合用，可使本品血药浓度降低，禁止二者联合应用，可用利福布汀作为替代。

　　(3)禁止本品与酮康唑联合应用，因可引起酮康唑血药浓度明显下降，而奈韦拉平血药浓度升高。

　　(4)与氟康唑合用，奈韦拉平的血药浓度大幅上升，需加强监测不良反应的发生。

　　(5)与伏立康唑合用，奈韦拉平的血药浓度上升，伏立康唑的血药浓度也出现波动(上升或下降)。

　　(6)使用口服避孕药或其他激素避孕药的患者使用本品时，应改用其他非激素类避孕药，因为奈韦拉平可降低激素的血药浓度，使之失效而导致避孕失败。

　　(7)与美沙酮合用，奈韦拉平会增加肝脏代谢而降低美沙酮的血药浓度，需增加美沙酮的剂量，监测撤药综合征。

奈韦拉平片：0.2g。

　　奈韦拉平缓释片：(1)100mg;(2)400mg。

　　奈韦拉平胶囊：0.2g。

　　奈韦拉平口服混悬液：240ml:2.4g。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1159图）一致。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取含量测定项下的供试品贮备液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取奈韦拉平对照品、杂质Ⅰ对照品、杂质Ⅱ对照品与杂质Ⅲ对照品各适量，加少量乙腈-流动相（1:2.2）混合溶液超声使溶解，放冷，用流动相稀释制成每1ml中各约含2.4μg的溶液。

　　色谱条件    用十六烷基酰胺基键合硅胶为填充剂（ZOR-BAXBonus-RP柱，4.6mm×150mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以0.025mol/L磷酸铵缓冲液（取磷酸二氢铵2.88g，加水800ml使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至5.0，再加水稀释至1000ml，混匀）-乙腈（80:20）为流动相；检测波长为220nm；系统适用性溶液进样体积25μl，其他溶液进样体积50μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，奈韦拉平峰与杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰的分离度均应大于5.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的10倍。

　　限度    供试品溶液的色谱图中如有与杂质Ⅰ、杂质Ⅱ和杂质Ⅲ保留时间一致的色谱峰，各杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6倍（0.6%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液    取本品约0.1g，精密称定，精密加入二甲基亚砜2ml使溶解。

　　对照品溶液    分别取乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺与醋酸适量，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中约含乙酸乙酯250μg、甲醇150μg、乙醇250μg、甲苯44.5μg、邻二甲苯108.5μg、N，N-二甲基甲酰胺44μg、醋酸250μg的混合溶液。

　　色谱条件    以聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；程序升温，初始温度50℃，维持6分钟，以每分钟25℃的速率升温至230℃；进样口温度为250℃；检测器温度为260℃；进样体积1μl。

　　系统适用性    要求对照品溶液色谱图中，各成分峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    按外标法以峰面积计算，乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、邻二甲苯、N、N-二甲基甲酰胺与醋酸的残留量均应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.2%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品贮备液    取本品约24mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈4ml和流动相80ml，超声使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　供试品溶液    精密量取供试品贮备液3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取奈韦拉平对照品约24mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙腈4ml和流动相80ml，超声使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    见有关物质项下。进样体积25μl。

　　系统适用性溶液与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗病毒药。

遮光，密封保存。

杂质Ⅰ

　　C₁₂H₁₀N₄O 226.23

　　4-甲基-5,11-二氢-6H二吡啶并[3,2-b:2,3'-e][1,4]二氮杂䓬-6-酮

　　杂质Ⅱ

　　C₁₄H₁₄N₄O 254.29

　　11-乙基-4-甲基-5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2”,3'-e][1,4]二氮杂䓬-6-酮

　　杂质Ⅲ

　　C₁₅H₁₆N₄O 268.31

　　4-甲基-11-丙基-5,11-二氢-6H-二吡啶并[3,2-b:2,3'-e][1,4]二氮杂䓬-6-酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5