Lüdanzhuo

Chlordiazepoxide

本品为N-甲基-5-苯基-7-氯-3H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-胺-4-氧化物。按干燥品计算，含C₁₆H₁₄ClN₃O不得少于99.0%。

本品为淡黄色结晶性粉末；无臭。

　　本品在乙醚、三氯甲烷或二氯甲烷中溶解，在水中微溶。

　　吸收系数　取本品，精密称定，加盐酸溶液（9→1000）溶解并定量稀释制成每1ml中约含15µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在308nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为309～329。

主要用于焦虑症和一般性失眠;偶尔作为麻醉前用药以减少焦虑和紧张;也用于特发性震颤。

　　（1）成人 口服∶①抗焦虑，一次5～25mg，一日3～4次;老年人或体弱患者，一次5mg，一日2～4次，用量按需要逐渐递增到能耐受;②镇静，一次5～10mg，一日15～40mg;③失眠，一次10～20mg，睡前服;④抗癫痫，一次10～20mg，一日 30～60mg。

【儿科用法与用量】口服 一日0.5mg/kg，分3~4次服；常用于5岁以上患儿，一次5mg。

【儿科注意事项】（1）嗜睡、便秘等；大剂量可发生共济失调。（2）长期大量服用可产生耐受性并成瘾，久服骤停可引起惊厥。

（1）药效学

苯二氮草类药物为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，表现为抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫和骨骼肌松弛作用。本类药物的作用机制尚未完全阐明，认为可以加强或易化γ-氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质的作用，GABA在苯二氮草类受体相互作用下，主要在中枢神经各个部位，起突触前和突触后的抑制作用。

　　本类药物为苯二氮草受体的激动药，苯二氮草受体为功能性超分子的功能单位，又称为苯二氮草-GABA受体-亲氯离子复合物的组成部分。受体复合物位于神经细胞膜，调节细胞的放电，主要起氯离子通道的阈阀（gating）功能。GABA受体激活导致氯通道开放，使氯离子通过神经细胞膜内流，细胞膜超极化，抑制神经元的放电，神经细胞兴奋性降低。苯二氮草类药物可增加氯离子通道开放的频率，可能通过增强 GABA 与其受体的结合或易化GABA受体与氯离子通道的联系来实现。苯二氮草类还作用在 GABA依赖性受体。

　　①抗焦虑作用。能选择性地抑制边缘系统中的海马和杏仁核神经元电活动的发放和传播，产生抗焦虑作用。

　　②镇静催眠作用。通过刺激上行性网状激活系统内的 GABA 受体，提高 GABA在中枢神经系统的抑制。分子药理学研究提示，如减少或拮抗GA-BA的合成，本类药物的镇静催眠作用降低;如增加其浓度则能加强苯二氮草类药的催眠作用。苯二氮草类药物的镇静催眠作用强于巴比妥类，但其宿醉的不良反应低于巴比妥类。能够明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要是延长慢波睡眠第Ⅱ期、缩短第Ⅳ期，对于快速眼动睡眠时间的影响不明显。

　　③抗惊厥与抗癫痫作用。可能由于增强突触前抑制，抑制皮质-丘脑和边缘系统的致痫灶引起的异常放电的扩散，但不能消除原发病灶的异常放电。

　　④骨骼肌松弛作用。主要抑制脊髓多突触传出通路和单突触传出通路。地西泮由于具有抑制性神经递质或阻断兴奋性突触传递而抑制多突触和单突触反射。苯二氮草类也可能直接抑制运动神经和肌肉功能。

　　⑤其他作用。苯二氮草类药物可能引起暂时性记忆缺失。地西泮、劳拉西泮、三唑仑、咪达唑仑等在大剂量时可以干扰记忆通路的建立或记忆信息的保存，表现为顺行性遗忘或逆行性遗忘，从而影响到用药后对于部分经历事件的记忆或对于用药前经历事件的部分遗忘。

　　（2）药动学 

口服易吸收，达峰时间（t_max）为0.5～2小时;肌内注射吸收慢，且不规则。血浆蛋白结合率96%。可通过胎盘，并经乳汁分泌。在肝脏代谢，一般先去甲基然后脱氨基氧化，生成去甲氯氮草和去甲西泮 两种活性代谢产物。半衰期（t_1/2）为5～30小时。口服后15～45分钟作用开始，恒量多次给药，5～14 日血药浓度达稳态。原形药物和代谢产物（结合型）从尿排泄，长期用药在体内有一定量的蓄积，代谢产物可滞留在血液中数日甚至数周，消除缓慢。

（1）常见的不良反应 恶心、便秘、水肿、嗜睡、精神混乱、共济失调、月经不规则和月经量少。

　　（2）严重罕见的不良反应 粒细胞缺乏、造血系统疾患和肝功能下降。

（1）对氯氮草过敏者。

（2）美国 FDA妊娠期药物安全性分级∶口服给药D，肠道外给药 D。

（1）哺乳期妇女使用本品可能对乳儿有风险。

（2）老人，疲劳患者，肝、肾功能损害者，严重抑郁或有自杀倾向者慎用。

（3）卟啉病患者慎用。

　　（4）可损害执行危险或重要任务者的精神和体力。

（5）可引起精神病患者的双相反应，可使儿童活动亢进。

　　（6）用量达2g 以上可致急性中毒，出现动作失调、言语含糊不清、嗜睡、易惊醒、重者昏迷和呼吸抑制。应该立即静脉使用特效拮抗药氟马西尼，并给予对症和一般治疗。

　　（1）与易成瘾的和其他可能成瘾药合用时，成瘾的危险性增加。

　　（2）饮酒及与全麻药、可乐定、其他镇静催眠药、镇痛药、单胺氧化酶 A（MAO-A）抑制药和三环抗抑郁药合用时，可彼此相互增效。阿片类镇痛药的用量至少应减至 1/3，而后按需逐渐增加。

　　（3）与抗酸药合用时可延迟氯氮草和地西泮的吸收。

　　（4）与抗高血压药或利尿降压药合用时，可使本类药的降压增效。

　　（5）与钙拮抗药合用时，可能使低血压加重。

（6）与西咪替丁合用时，可以抑制苯二氮草类药物在肝脏的氧化代谢，如抑制氯氮草和地西泮代谢，血药浓度升高。但对劳拉西泮可无影响。

　　（7）普萘洛尔与苯二氮草类药物合用时可导致癫痫发作的类型和（或）频率改变，应及时调整剂量，包括普萘洛尔在内的血药浓度可能明显降低。

　　（8）卡马西平与苯二氮草类药物，特别是氯硝西泮合用时，由于肝微粒体酶的诱导使卡马西平和（或）本类药物的血药浓度下降，消除半衰期缩短。

　　（9）与扑米酮合用，由于药物代谢的改变，可能引起癫痫发作类型改变，需调整扑米酮的用量。

　　（10）与左旋多巴合用时，可降低后者的疗效。

氯氮草片∶（1）5mg;（2） 10mg

（1）取本品约10mg，加盐酸溶液（9→1000）10ml溶解后，加碘化铋钾试液1滴，即生成橙红色沉淀。

　　（2）取本品，加盐酸溶液（9→1000）制成每1ml中含7µg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在245nm与308nm的波长处有最大吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）取本品约10mg，加盐酸溶液（1→2）15ml，缓缓煮沸15分钟，放冷；溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（通则0301）。

酸性溶液的澄清度取本品0.50g，加盐酸溶液（9→200）25ml，振摇使溶解，溶液应澄清；如发生浑浊，与对照液（取标准铅溶液10ml，加5%碳酸氢钠溶液1ml，混匀，再加水14ml）比较，不得更浓。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。避光操作。临用新制。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　对照品溶液　取杂质I对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20µg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液0.2ml与对照品溶液lml，置同一100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取氯氮䓬约20mg，加流动相5ml振摇使溶解，加lmol/L盐酸溶液5ml，室温放置约20小时，加1mol/L氢氧化钠溶液5ml，用流动相稀释至100ml，摇匀。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（50∶50）为流动相；检测波长为254nm；进样体积10µl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质Ⅱ与氯氮䓬，杂质Ⅱ相对保留时间约为0.7，两者分离度应大于5.0。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有与杂质I保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.1%，如有与杂质II保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液中氯氮䓬峰面积（0.2%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中氯氮䓬峰面积的0.5倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中氯氮䓬峰面积的2.5倍（0.5%），小于对照溶液中氯氮䓬峰面积0.25倍的色谱峰忽略不计。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于29.98mg的C₁₆H₁₄ClN₃O。

　　抗焦虑药，抗惊厥药。

遮光，密封保存。

　　杂质Ⅰ

　　C₁₃H₁₀ClNO    231.68

　　2-氨基-5-氯二苯酮

　　杂质Ⅱ

　　C₁₅H₁₁ClN₂O₂　　　　286.71

　　7-氯-5-苯基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮-4-氧化物

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5