Aoshalibo

Oxaliplatin

本品为（1R-反式）-（1，2-环己二胺-N，N'）[草酸（2-）-O，O']合铂。按干燥品计算，含C₈H₁₄N₂O₄Pt应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭。

　　本品在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇中几乎不溶。

　　比旋度    取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含5mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+74.5°至+78.0°。

主要用于大肠癌晚期一、二线治疗和早期患者术后的辅助治疗，对卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、睾丸肿瘤和淋巴瘤等也均有效。

(1)单药应用一次130mg/m²,静脉滴注2小时，每3周重复一次；或一次80～85mg/m²,静脉滴注2小时，每2周重复一次。一次本品剂量应当不超过200mg/m²,以避免神经毒性。剂量的调整：对轻、中度肾功能不全或轻度肝功能不全的患者也不需调整剂量，对严重肝、肾功能不全的患者需要谨慎应用。

　　(2)与氟尿嘧啶联合应用应当根据骨髓抑制的程度调整下次给药的剂量。如果出现4度腹泻，3～4度粒细胞减少和(或)3～4度血小板减少，本品的剂量应当降低25%,同时氟尿嘧啶的剂量也应当降低。

　　(3)联合化疗主要与亚叶酸钙(CF)、氟尿嘧啶联合，近年来也有与吉西他滨联合应用。所用本品剂量同上，和氟尿嘧啶滴注不能应用同一输液瓶，最好间隔1小时。

(1)药效学    本品铂原子可与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA的复制和转录。本品和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。本品对多种人和鼠肿瘤细胞均有抑制作用，包括L₁₂₁₀和P₃₈₈白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤、结肠癌₂₆和结肠癌₂₈等。其中对已经对顺铂耐药的瘤株如卵巢癌A₂₇₈₀、鼠白血病L₁₂₁₀大肠癌细胞株HT₂₉等有显著抑制作用，与氟尿嘧啶有协同作用。体内和体外研究均表明本品与顺铂无交叉耐药。本品对骨髓抑制轻微，易和其他抗肿瘤药物联合应用。

　　(2)药动学    临床以130mg/m²静脉连续滴注2小时，血药浓度峰值为(5.1±0.8)μg/ml,曲线下面积(AUC)为(189±45)(μg·h)/ml。50%的铂与红细胞结合，而另50%存在于血浆中，其中25%呈游离状态，75%与蛋白结合。给药后5日蛋白结合稳定在95%水平。分布相迅速在15分钟内完成，排除却很慢，给药3小时后仍可测出残余铂。分布相半衰期(t_1/2α)为(0.28±0.06)小时，消除相半衰期(t_1/2β)为(16.3±2.90)小时，终末相半衰期(t_1/2γ)为(273±19.0)小时。给药28小时，尿内排出率为40%～50%,粪排泄很少。在以后用药周期中，血浆铂水平并无升高，但红细胞结合铂有一定蓄积趋向。

(1)胃肠道反应包括恶心、呕吐和腹泻，但较顺铂轻微。恶心、呕吐发生率64.9%,其中3或4度为10.7%;腹泻发生率为30.4%,3、4度为4%;口腔炎发生率为6%。

　　(2)神经系统毒性本品的神经毒性为剂量限制性、蓄积性、可逆性周围神经毒性。主要表现为感觉迟钝和(或)感觉异常，遇冷加重。发生率为82%,其中12%出现功能障碍。停药后症状逐渐缓解。偶尔可有急性咽喉感觉障碍，但为可逆性。当剂量超过800mg/m²(8～10个周期)时出现功能障碍的概率增高，应当适当休息后再给。

　　(3)骨髓抑制多为轻、中度，很少3、4度骨髓抑制。本品对红细胞、血小板和粒细胞均有影响，可导致贫血、血小板低下和白细胞减少。与氟尿嘧啶并用骨髓抑制有一定程度加重。

　　(4)其他少数患者可有注射后不适、发热、便秘和皮疹。本品可以引起轻度肝功能改变，对心、肾功能无影响。单用本品不引起脱发。无导致明显听力毒性的报道。如果不慎滴注在血管外可以引起轻度局部反应。

(1)对铂类衍生物有过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药D。

(1)本品在对其他铂类药物过敏，肝、肾功能不全，外周神经疾病和严重骨髓抑制的患者应当慎用。老年患者未发现特殊不良反应时可以常规应用，但应当谨慎观察。

　　(2)由于本品的神经毒性和寒冷有关，应用本品期间应当注意保暖。滴注期间不可食用冷食，饮用冷水。为了减低神经毒性，患者可以服用维生素B₁、维生素B₆和烟酰胺等。

　　(3)文献报道本品罕见(低于0.5%)过敏，出现皮肤红斑甚至过敏性休克。

(1)本品与依立替康合用时发生胆碱能综合征的危险增高，应注意观察并应用阿托品预防。

　　(2)本品有导致活疫苗感染的可能，化疗后3个月始能注射活疫苗。

奥沙利铂注射液：20ml:40mg。

奥沙利铂葡萄糖注射液：100ml:奥沙利铂50mg与葡萄糖5g。

　　注射用奥沙利铂：(1)50mg;(2)100mg。

（1）取本品20mg，加水5ml溶解，加硫脲少许，加热，溶液即显黄色。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1209图）一致。

酸度    取本品20mg，加水10ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.0。

　　溶液的澄清度与颜色    取本品20mg，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色。

　　草酸照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品，精密称定，加水适量，强烈振摇并短时超声使溶解，用水定量稀释制成每1ml中含2mg的溶液。

　　对照品溶液（1）取草酸对照品14mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（2）精密量取对照品溶液（l）5ml，置100ml量瓶中用水稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取硝酸钠12.5mg，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml与对照品溶液（l）25ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以缓冲液[取氢氧化四丁基铵溶液（320g→1000ml）10ml与磷酸二氢钾1.36g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀，用磷酸调节pH值至6.0]-乙腈（80:20）为流动相，检测波长为205nm；进样体积20µl。

　　系统适用性    要求对照品溶液（2）色谱图中，草酸峰的信噪比应不小于20；系统适用性溶液色谱图中，硝酸峰与草酸峰的分离度应大于9.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液（2），分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）主峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.1%。

　　环己二胺二水合铂（杂质I）照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加水适量，强烈振摇并短时超声使溶解，放冷，用水定量稀释制成每1ml中含奥沙利铂2mg的溶液。

　　对照品溶液（1）取环己二胺二硝酸合铂对照品12.5mg，精密称定，置250ml量瓶中，加甲醇63ml，超声使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（2）精密量取对照品溶液（l）5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　灵敏度溶液    精密量取对照品溶液（2）3ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液    取对照品溶液（1），用0.2mg/ml氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，于70℃加热4小时，使产生杂质II（环己二胺二水合铂二聚体），放冷。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液（取庚烷磺酸钠1g和磷酸二氢钾1.36g，加水溶解，并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至3.0土0.05）-乙腈（80:20）为流动相；检测波长为215nm；流速为每分钟2ml；柱温为40℃；进样体积20µl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，杂质I峰（保留时间约为4.3分钟）与杂质Ⅱ峰（保留时间约为6.4分钟）的分离度应不得小于7.0。灵敏度溶液色谱图中杂质I峰的信噪比不小于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液（2），分别注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质I保留时间的2.5倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）主峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算，结果乘以0.797，不得过0.1%。

　　双羟基奥沙利铂（杂质Ⅲ）与其他杂质照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液    取本品，加水适量，强烈振摇并短时超声使溶解，用水稀释制成每1ml中含2mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中含2µg的溶液。

　　系统适用性溶液    取奥沙利铂约10mg，加过氧化氢试液2ml使溶解，用水稀释至10ml，摇匀。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸溶液（取10%磷酸溶液0.6ml，用水稀释成1000ml，用氢氧化钠溶液或磷酸调节pH值至3.0）-乙腈（99∶1）为流动相；检测波长为210nm；进样体积l0µl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为过氧化氢溶剂峰、杂质Ⅲ峰与奥沙利铂峰，杂质Ⅲ峰与奥沙利铂峰之间的分离度应大于10.0。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中除草酸峰外，如有与系统适用性溶液第二个主峰保留时间一致的色谱峰（杂质Ⅲ峰），其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4.6倍（0.1%）；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），其他杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积（0.1%）。

　　左旋异构体照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含0.6mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用甲醇定量稀释制成每1ml中含奥沙利铂1.2µg的溶液。

　　对照品溶液    取奥沙利铂左旋异构体适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含奥沙利铂左旋异构体1.2µg的溶液。

　　系统适用性溶液    取供试品溶液和对照品溶液等量混合。

　　色谱条件    用甲氨酸酯纤维素衍生化合物吸附硅胶为填充剂（CHIRALCELOC，4.6mmX250mm，5µm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-乙醇（70:30）为流动相；检测波长为254nm；进样体积20µl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按奥沙利铂峰计算不低于2000，奥沙利铂峰与奥沙利铂左旋异构体峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液主峰保留时间一致的杂质峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.1%）。

　　银    取本品0.1g，精密称定，置25ml量瓶中，加2%硝酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（如有必要，调整稀释倍数至适宜浓度）；精密量取银单元素标准溶液适量，用2%硝酸溶液制成每1ml分别含银l、2、3、4、5ng的溶液，作为系统标准溶液。取上述系列标准溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法（通则0406第一法），使用原子吸收石墨炉在328.lnm的波长处测定，计算。本品含银不得过0.0005%。

　　干燥失重    取本品约0.2g，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取奥沙利铂对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件    见双羟基奥沙利铂（杂质Ⅲ）与其他杂质项下。系统适用性溶液进样体积10µl，其他溶液进样体积20µl。

　　系统适用性溶液与系统适用性要求见双羟基奥沙利铂（杂质Ⅲ）与其他杂质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

遮光，密封保存。

　　杂质Ⅰ(环己二胺二水合铂)

　　C₆H₁₈N₂O₂Pt     345.30

　　(1R-反式)-(1,2-环己二胺-N,N')二水合铂

杂质Ⅱ(环己二胺二水合铂二聚体)

　　C₁₂H₂₈N₄O₂Pt₂        650.51

　　(1R-反式)-(1,2-环己二胺-N,N')二水合铂二聚体

　　杂质Ⅲ(双羟基奥沙利铂)

　　C₈H₁₆N₄O₆Pt    459.32

　　(1R-反式)-(1,2-环己二胺-N,N')  [草酸(2-)O,O']二羟基合铂

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5