Katuopuli

Captopril

本品为1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-丙酰基］-L-脯氨酸。按干燥品计算，含C₉H₁₅NO₃S不得少于97.5%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；有类似蒜的特臭。

　　本品在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水中溶解。

　　熔点  本品的熔点（通则0612）为104~110℃。

　　比旋度  取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-126°至-132°。

①高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用;②心力衰竭，可单独应用或与强心药利尿药合用;③高血压急症（注射药）。④诊断肾血管性高血压试验用药。

　　成人 ①降压，口服一次 12.5mg，一日2～3次，按需要1～2周增至一次25mg，一日 2～3次;疗效不满意时可加用利尿药。②治疗心力衰竭，开始一次口服 12.5mg，一日 2～3次，必要时逐渐递增至一次 25～50mg，一日 2～3 次;若需进一步加量，宜观察疗效2周后再考虑。

　　用于肾血管性高血压药物诊断;在常规肾图或肾动态检查后当日，口服卡托普利 25 ～50 mg（粉末状），每隔15分钟测一次血压至 60分钟，饮水300～500ml 或 8ml/kg后进行常规肾图或肾动态显像。

　　【儿科用法与用量】口服 一日开始1mg/kg，逐渐增加，求得最低有效量，最大可增至一日6mg/kg，分3次服。

　　【儿科注意事项】 皮疹、头痛、眩晕、血管性水肿、蛋白尿、白细胞与粒细胞减少等。

（1）药效学

 ①降压，本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制药，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。本品还抑制缓激肽的降解;也可直接作用于周围血管而降低阻力，心排血量不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌顿压或前负荷，也降低肺血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量时间延长。

（2）药动学 

口服本品后吸收迅速，吸收率在75%以上，餐中服用胃肠道内有食物存在可使本品的吸收减少30%～40%，故宜在餐前1小时服药。血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。用于降压，口服后15分钟开始起效，1～1.5小时作用达高峰，持续6~12小时，其时间长短与剂量相关。降压作用进行性，约数周达最大治疗作用，t_1/2β小于3小时，肾功能衰竭时延长。在肝内代谢为二硫化物等。经肾排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血-脑屏障。注射本品 15 分钟后生效，1～2小时作用达高峰，持续4～6小时。

　　（1）较常见  ①皮疹，可能伴有瘙痒和发热，7%～10%伴嗜酸粒细胞增多，或抗核抗体阳性;②心悸、心动过速、胸痛;③咳嗽;④味觉迟钝。

　　（2）较少见  眩晕、头痛、昏厥。由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足及血管性水肿时发生，见于面部及手脚，也可引起舌、声门或喉血管性水肿;面部潮红或苍白。

　　（3）极少见  白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与药量相关，治疗开始后3～12 周出现，以10～30天最显著，停药后持续2周。逾量可致低血压，应立即停药，并扩容以纠正，在成人还可用血液透析清除。

　　（1）对本品或其他血管紧张素转换酶抑制药过敏者。

　　（2）孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄、严重肾功能减退者。

　　（3）妊娠、哺乳期妇女。

（4）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C；如在妊娠中、晚期用药为D。

　　（1）曾有报告本品在婴儿可引起血压过度与持久降低伴少尿与抽搐，故应用本品仅限于其他降压治疗无效者。

　　（2）老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减剂量。特别是首次服用。

　　（3）对诊断的干扰 用本品时可有①血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾病或长期严重高血压而血压迅速下降后易出现;②偶有血清肝脏酶增高;③血钾轻度增高，尤其有肾功能障碍者，与保钾利尿药合用时尤注意检查血钾;④血钠减低。

　　（4）下列情况慎用本品 ①自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多;②骨髓抑制;③脑动脉或冠状动脉供血不足，可因血压降低而缺血加剧;④血钾过高;⑤肾功能障碍而致血钾增高、白细胞及粒细胞减少，并使本品潴留;⑥主动脉瓣狭窄，此时可能使冠状动脉灌注减少;⑦严格饮食限制钠盐或进行透析者，此时首剂应用本品可能发生突然而严重的低血压。

　　（5）在手术或麻醉时用本品发生低血压，可用扩容纠正。

　　（6）用本品时若白细胞计数过低，暂停用本品可以恢复。

　　（7）用本品治疗心力衰竭，无液体潴留，并使血醛固酮水平降低，为其优点，但须注意降压反应。

　　（8）用本品时出现血管神经性水肿，应停用本品，迅速皮下注射1∶1000肾上腺素0.3～0.5ml。

　　（9）用本品期间随访检查∶①白细胞计数及分类计数，最初3个月内每2周一次，此后定期检查，有感染迹象时随即检查;②尿蛋白检查，每月1次。

　　（1）与利尿药同用使降压作用增强，但应避免引起严重低血压，故原用利尿药者宜停药或减量，本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。

　　（2） 与其他扩血管药同用可能致低血压，如拟合用，应从小剂量开始。

　　（3）与潴钾药物如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。

　　（4）与内源性前列腺素合成抑制药如吲哚美辛同用，将使本品降压作用减弱。

　　（5）与其他降压药合用，降压作用加强，与引起肾素释出或影响交感活性的药物呈相加作用，与β受体拮抗药呈小于相加的作用。

卡托普利片∶ （1）12.5mg；(2)25mg；（3）50mg。

（1）取本品约25mg，加乙醇2ml溶解后，加亚硝酸钠结晶少许与稀硫酸10滴，振摇，溶液显红色。

　　（2） 取卡托普利二硫化物项下的供试品溶液，用流动相稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取卡托普利对照品，加甲醇适量溶解，再用流动相稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照卡托普利二硫化物项下的色谱条件，取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3） 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集96图）一致。

卡托普利二硫化物（杂质Ⅰ）  照高效液相色谱法（通则0512）测定。避光操作。

　　供试品溶液  临用新制。取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照品溶液  取杂质Ⅰ对照品，精密称定，加甲醇适量溶解，再用流动相定量稀释制成每1ml中约含5μg的溶液。

　　系统适用性溶液  取卡托普利与杂质Ⅰ对照品，加甲醇适量溶解，用流动相稀释制成每1ml中各约含0.1mg与15μg的混合溶液。

　　色谱条件  以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸二氢钠溶液-甲醇-乙腈（70：25：5）（用磷酸调节pH值至3.0）为流动相；检测波长为215nm；柱温40℃；进样体积50μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，卡托普利峰与杂质Ⅰ峰之间的分离度应大于4.0。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过1.0%。

　　硫酸盐  取本品1.0g，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。

　　干燥失重  取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  取本品2.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属  取炽灼残渣项下遗留的残渣，加硝酸1ml，蒸干至氧化氮蒸气除尽，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，再加水5ml，蒸干，加水15ml与醋酸盐缓冲液（pH 3.5）4ml，微温使溶解，加水使成50ml，摇匀，分取25ml，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。

　　锌盐  取上述重金属项下剩余的溶液25ml，置50ml纳氏比色管中，加盐酸溶液（1→2）4ml与亚铁氰化钾试液3ml，加水至刻度，摇匀，如发生浑浊，与标准锌溶液［精密称取硫酸锌（ZnSO4·7H2O）44mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。每1ml相当于10μg的Zn］3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.003%）。

取本品约0.3g，精密称定，加水100ml，振摇使溶解，加稀硫酸10ml，再加碘化钾1.0g与淀粉指示液2ml，用碘酸钾滴定液（0.016 67mol/L）滴定，至溶液显微蓝色（保持30秒不褪色），并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml碘酸钾滴定液（0.016 67mol/L）相当于21.73mg的C₉H₁₅NO₃S。

遮光，密封保存。

杂质Ⅰ（卡托普利二硫化物）

　　C₁₈H₂₈N₂O₆S₂    432.55

　　（2S，2'S）-1，1'-［二硫烷二基双[（2S）-2-甲基-1-氧代丙烷-3，1-二基］-双［吡咯烷-2-羧酸]]

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5