Kapeitabin

Capecitabine

C₁₅H₂₂FN₃O₆    359.35

　　本品为［1-（5-脱氧-β-D-呋喃核糖基）-5-氟-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基］氨基甲酸戊酯。按无水与无溶剂物计算，含C₁₅H₂₂FN₃O₆ 应为98.0%~102.0%。

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

　　本品在甲醇中极易溶解，在乙腈或乙醇中易溶，在水中略溶。

　　比旋度    取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+96.0°至+100.0°。

主要用于晚期乳腺癌和结、直肠癌。

口服按体表面积一日2500mg/m²,分2次口服，于饭后半小时用水吞服，连用14日，休息7日，21日后重复应用。根据患者情况和不良反应调整剂量。联合用药时剂量可酌减。

(1)药效学    本品为氟尿嘧啶(5-FU)的前体物。口服后吸收迅速，并能以原形经肠黏膜进入肝脏。在肝脏经羧基酯酶转化为无活性中间体5'-脱氧-5-氟胞苷，接着在肝脏和肿瘤组织胞苷脱氨酶的作用下，产生最终中间体5'-脱氧-5-氟尿苷。最后，在肿瘤组织中经胸苷磷酸化酶催化，将5'-脱氧-5-氟尿苷转化为5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。单药化疗时，本品比5-FU静脉给药更为有效，对荷乳腺癌(5种细胞系)与结肠癌(2种细胞系)等7种无胸腺小鼠肿瘤模型的肿瘤生长抑制率>50%,相比之下，5-FU仅对两种肿瘤模型的疗效超过卡培他滨。在12种人肿瘤移植物中，本品联合用药组均有相加作用，而5-FU联合用药组只有7/12有相加作用。另外，紫杉类药与本品联合治疗对数种移植物模型有协同作用，可以使肿瘤消退。本品对5-FU敏感和耐药的细胞系有抗肿瘤活性，在荷5-FU耐药的结肠癌₂₆小鼠中，给予本品一日480mg/kg,可使80%动物的肿瘤完全消退，相反，应用最大耐受剂量5-FU,未观察到肿瘤消退。

　　(2)药动学    于动物模型给本品后，与正常组织相比，肿瘤组织内5-FU浓度显著增高。在结肠癌细胞株HCT-116动物模型中，给予最大耐受性剂量(MTD)本品和5-FU后，肿瘤组织内本品和5-FU的AUC值分别为39.4(μg·h)/ml和1.11(μg·h)/ml。另外，给予本品后，肿瘤组织内5-FU浓度显著高于血浆(127倍)和肌肉(22倍)内浓度。相比之下，给予5-FU之后，未观察到有何选择性分布。口服后，本品迅速和完全地转化为最初两种代谢物5'-脱氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)和5'-脱氧-5-氟尿苷(5'-DFUR),其后浓度呈指数下降，半衰期为0.5～1.0小时。给药后70%经尿排除。

不良反应较轻，大多数为轻度至中度，且易于处理和可逆。

　　(1)腹泻(严重者需给对症治疗)、恶心、呕吐、腹痛。

　　(2)半数患者发生手足综合征，表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感。

　　(3)皮炎、脱发、黏膜炎、发热、乏力、嗜睡、头痛、下肢水肿、中性粒细胞减少。

对本品及其代谢产物有过敏史者禁用。

(1)对于出现严重腹泻的患者应给予密切监护，若患者开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。在适当的情况下，应及早开始使用标准止泻治疗药物(如洛哌丁胺)。必要时需降低给药剂量。

　　(2)本品的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心功能衰竭和心电图改变。既往有冠状动脉疾病史的患者中这些不良事件可能更常见。

　　(3)转移性肿瘤患者接受本品单药治疗，手足综合征出现的中位时间为79天(范围从11到360天),严重程度为1到3级。出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。

　　(4)应严密监测卡培他滨治疗的毒性反应。大多数不良反应是可逆的，虽然剂量可能需要限制或降低，但无须终止用药。

本品与其他药物相互作用的可能性很小，这是因为本品及其代谢产物并不与血浆蛋白广泛结合，也不诱导或抑制细胞色素P₄₅₀酶活性。

卡培他滨片：500mg。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

氯化物    取本品0.25g，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

　　硫酸盐    取本品0.50g，加水40ml使溶解，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂水-甲醇-乙腈（60：35：5）。

　　供试品溶液    取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含1.2μg的溶液。

　　系统适用性溶液    取卡培他滨系统适用性对照品（含杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、杂质Ⅲ及卡培他滨）适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含卡培他滨0.6μg的混合溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.18μg的溶液。

　　色谱条件    用十八烷基硅烷键合硅胶（MNnucleodurC18色谱柱，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）为填充剂，以0.1%冰醋酸溶液-甲醇-乙腈（60：35：5）为流动相A，0.1%冰醋酸溶液-甲醇-乙腈（15：80：5）为流动相B，照下表进行梯度洗脱，流速为每分钟1.0ml，柱温40℃，进样温度5℃，检测波长为250nm；进样体积10μl。

　　系统适用性    要求系统适用性溶液色谱图中，卡培他滨峰的保留时间约为17.5分钟，按杂质Ⅰ、杂质Ⅱ、卡培他滨与杂质Ⅲ顺序出峰（相对保留时间依次0.18、0.19、1.0与1.11），杂质Ⅰ峰与杂质Ⅱ峰之间的分离度应不小于1.0；卡培他滨峰与杂质Ⅲ峰之间的分离度应符合要求；卡培他滨峰的拖尾因子应不大于1.5。灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%）、杂质Ⅱ校正后的峰面积（乘以校正因子1.2）不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.3%），相对保留时间约为0.95的杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.2%），杂质Ⅲ及其他单个未知杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的1/4（0.05%），各杂质校正后的峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计（0.03%）。

　　残留溶剂照残留溶剂测定法（通则0861）测定，应符合规定。

　　水分    取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分不得过0.3%。

　　炽灼残渣    取本品1.0g，置铂坩埚中，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属    取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　对照品溶液    取卡培他滨对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液。

　　溶剂、供试品溶液、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求见有关物质项下。

　　测定法    精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗肿瘤药。

避光，密封保存。

杂质Ⅰ

　　C₉H₁₂FN₃O₄     245.21

　　5'-脱氧-5-氟胞苷

　　杂质Ⅱ

　　C₉H₁₁FN₂O₅  246.19

　　5'-脱氧-5-氟尿苷

　　杂质Ⅲ

　　C₁₆H₂₀FN₃O₇     385.35

　　［5-氟-1-［（3αR，4R，6R，6αR）-6-甲基-2-氧代-四氢呋喃并［3，4-d］［1，3］二氧戊环-4-基］-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-4-基］氨基甲酸戊酯

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5