Jia’anDielingPian

MethotrexateTablets

本品含甲氨蝶呤（C₂₀H₂₂N₈O₅）应为标示量的95.0%~110.0%。

本品为淡橙黄色片。

用于各类型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤特别是非霍奇金恶性淋巴瘤和蕈样肉芽肿、头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、支气管肺癌、多发性骨髓瘤和各种软组织肉瘤，高剂量用于骨肉瘤。鞘内注射可用于预防和治疗脑膜白血病以及恶性淋巴瘤的神经系统侵犯。本品对银屑病也有一定疗效。

口服①成人一次10～15mg,一周1～2次；蕈样肉芽肿患者可一日2.5～5mg,连服数周甚或数月。

(1)药效学    由于四氮叶酸是在体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，本品作为一种叶酸还原酶抑制药，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成明显受到抑制。此外，本品也有对胸苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱。本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物，对G₁/S期的细胞也有延缓作用，对G₁期细胞的作用较弱。

　　(2)药动学    用量按体表面积小于30mg/m²时，口服吸收良好，1～5小时血药浓度达最高峰；肌内注射后达峰时间为0.5～1小时。血浆蛋白结合率约为50%。本品透过血-脑屏障的量甚微，但鞘内注射后则有相当量可达全身循环。部分经肝细胞代谢转化为多谷氨酸盐，部分通过胃肠道细菌代谢。主要经由肾(40%～90%)排泄，大多以原形药排出体外；≤10%通过胆汁排泄。分布相半衰期(t1/2α)、消除相半衰期(t1/2β)和终末相半衰期(t1/2γ)分别为1小时、2～3小时和8～10小时。小量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中，有时可长达数月。在有胸腔或腹腔积液情况下，本品的清除速度明显延迟；清除率个体差别极大，老年患者更甚。

(1)胃肠道反应包括口腔炎、口唇溃疡、咽喉炎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血。食欲缺乏常见，偶见假膜性或出血性肠炎等。

　　(2)肝功能损害包括黄疸、ALT、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转肽酶等增高，长期口服可导致肝细胞坏死、脂肪肝、纤维化甚或肝硬化。

　　(3)大剂量应用时，由于本品和其代谢产物沉积在肾小管而致高尿酸血症性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、尿少、氮质血症甚或尿毒症。

　　(4)长期用药可引起咳嗽、气短、肺炎或肺纤维化。

　　(5)骨髓抑制主要引起白细胞和血小板减少，尤以应用大剂量或长期口服小剂量后易引起明显骨髓抑制，甚或贫血和血小板下降而致皮肤或内脏出血。

　　(6)脱发、皮肤发红、瘙痒或皮疹，后者有时为对本品的过敏反应。

　　(7)在白细胞低下时可并发感染。

　　(8)鞘内注射后可能出现视物模糊、眩晕、头痛、意识障碍，甚至嗜睡或抽搐等。

　　(9)本品的致突变性、致畸形和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

　　(10)对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤以长期应用较大剂量后，但一般多不严重，有时呈不可逆性。

妊娠期妇女禁用。

(1)本品的致突变性，致畸性和致癌性较烷化剂为轻，但长期服用后，有潜在的导致继发性肿瘤的危险。

　　(2)对生殖功能的影响，虽也较烷化剂类抗癌药为小，但确可导致闭经和精子减少或缺乏，尤其是长期应用较大剂量后。但一般多不严重，有时呈不可逆性。

　　(3)全身极度衰竭、恶病质或并发感染及心肺肝肾功能不全时，禁用本品，周围血象如白细胞低于3.5×109/L或血小板低于50×109/L时不宜用。

　　(4)有肾病史或发现肾功能异常时，禁用大剂量甲氨蝶呤疗法，未准备好解救药四氢叶酸钙(CF),未充分进行液体补充或碱化尿液时，也不能用大剂量甲氨蝶呤疗法。

　　(5)大剂量甲氨蝶呤疗法易致严重副反应，须经住院并可能随时监测其血药浓度时才能谨慎使用。滴注时不宜超过6小时，太慢易增加肾脏毒性。大剂量注射本品2～6小时后，可肌内注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg,每6小时1次，注射1～4次，可减轻或预防副作用。

(1)乙醇和其他对肝脏有损害药物与本品同用，可增加对肝脏的毒性。

　　(2)由于用本品后可引起血液中尿酸水平增高，在痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌醇等剂量。

　　(3)本品可增加抗凝血作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或(和)血小板减少症，因此与其他抗凝药同用时宜谨慎。

　　(4)与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现。

　　(5)口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素则可减少其吸收。

　　(6)与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血药浓度增高，应酌予减小用量。

　　(7)氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用。

　　(8)与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶同用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。据报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。

甲氨蝶呤片：2.5mg。

（1）取本品细粉适量，照甲氨蝶呤项下的鉴别（1）项试验，显相同的结果。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品细粉适量（约相当于甲氨蝶呤10mg），精密称定，置10ml量瓶中，加流动相适量，超声10分钟，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法见甲氨蝶呤有关物质项下。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积的2倍（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的6倍（3.0%）。

　　含量均匀度    取本品1片，置25ml量瓶中，照含量测定项下的方法，自“加流动相20ml”起，依法测定，计算含量，应符合规定（通则0941）。

　　溶出度照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。

　　溶出条件    以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时取样。

　　供试品溶液    取溶岀液，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液    取甲氨蝶呤对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含3μg的溶液。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在306nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

　　限度    标示量的75%，应符合规定。

　　其他    应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于甲氨蝶呤2.5mg），置25ml量瓶中，加流动相20ml，超声使甲氨蝶呤溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照品溶液、系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法见甲氨蝶呤含量测定项下。

抗肿瘤药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5