Rituximab

①用于复发或耐药的滤泡中央型淋巴瘤的治疗。②用于CD20抗原阳性的弥漫性大B细胞性非霍奇金淋巴瘤时，应与标准CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)化疗联合治疗。

　　实践中利妥昔单抗的应用并不仅限于上述适应证，理论上表达CD20的B细胞淋巴瘤均可应用利妥昔单抗，如套细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤等，已经有很多临床证据改善了疗效。

静脉滴注成人单药治疗：推荐剂量按体表面积一次375mg/m²,一周1次，共用4周。

(1)药效学    本品是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能够与跨膜CD20抗原特异性结合。CD20抗原位于前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞的表面，但在造血干细胞、前B细胞、正常浆细胞或其他正常组织中不存在。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。与抗体结合后，B淋巴细胞表面CD20抗原不会发生内化，或从细胞膜上脱落进入到周围环境中。CD20不会作为游离抗原在血浆中循环，因此也就不可能与抗体竞争性结合。本品与B淋巴细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的机制，可能包括补体依赖的细胞毒作用(CDC)和抗体依赖性细胞介异的细胞毒作用(ADCC)。此外，体外研究证明，本品可使耐药的人B淋巴细胞系对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

　　(2)药动学    对滤泡性非霍奇金淋巴瘤的患者，本品按体表面积125mg/m²、250mg/m²或375mg/m²静脉滴注，每周1次，共4次，血清抗体浓度随着剂量的增加而升高。对于接受375mg/m²剂量的患者，第1次滴注后本品的平均血浆半衰期为68.1小时，血药峰浓度(C_max)是238.7μg/ml,平均血浆清除率为0.0459L/h;第4次静脉滴注后的血浆半衰期、血药峰浓度和清除率的平均值分别为189.9小时、480.7μg/ml和0.0145L/h。另外，在病情缓解的患者体内，本品的浓度显著高于治疗无效的患者。通常3～6个月后仍可在血清中检测到本品。在弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中，本品与CHOP合用时的清除和分布尚未进行研究。首次治疗后，外周血B淋巴细胞计数的中位值显著下降，低于正常水平，并于6个月后开始恢复。在完成治疗后9～12个月恢复到正常水平。

(1)肿瘤负荷较大(单个病灶直径>10cm)的患者，发生严重(3～4度)不良反应的危险性升高，使用本品应极其慎重。

　　(2)静脉滴注相关的不良反应常见于第1次输注开始后的1～2小时。不良反应主要包括发热、寒战。其他症状包括面部潮红、血管性水肿、恶心、荨麻疹或皮疹、疲乏、头痛、瘙痒、呼吸困难、咽喉刺激、鼻炎、呕吐以及肿瘤疼痛。约10%合并有低血压和支气管痉挛。个别发生心绞痛、充血性心衰。再次滴注时相关不良反应的发生率会降低。出现严重细胞因子释放综合征的患者，可因多脏器功能衰竭、呼吸功能衰竭和肾衰竭而致死。

　　(3)血液学不良反应较少出现异常，且一般为轻度。严重的血小板减少、中性粒细胞减少、贫血的发生率分别为1.3%,1.9%和1.0%。治疗后，可发生短暂再生障碍性贫血(单纯红细胞再生障碍)和极偶然发生的溶血性贫血。

　　(4)肺部不良反应包括支气管痉挛和罕见的由于呼吸功能衰竭导致的死亡。

　　(5)过敏反应。

　　(6)感染严重感染的机会明显低于常规化疗。

　　(7)肝、肾功能损害可以引起轻度、暂时性的肝功能异常。

　　(8)发生率>1%的不良反应①全身反应：无力、腹痛、背痛、胸痛、全身不适、腹胀以及输注部位疼痛。②心血管系统：高血压、心动过缓、心动过速、心律不齐、直立性低血压，严重的心血管事件包括心功能不全、心肌梗死，这些反应主要见于既往有心血管疾病史和(或)接受过对心脏有毒性的化疗药物者。③胃肠道：腹泻、消化不良、食欲缺乏。④血液和淋巴系统：淋巴结病，全血细胞减少的病例罕有报道。⑤代谢和营养失调：高血糖、水肿、乳酸脱氢酶(LDH)升高、低钙血症。⑥肌肉骨骼系统：关节痛、肌痛、疼痛。⑦神经系统：头晕、焦虑、感觉异常、感觉减退、不安、失眠、神经质。⑧呼吸系统：咳嗽、鼻窦炎、气管炎。⑨皮肤及附件：盗汗、多汗、单纯性疱疹、带状疱疹，但严重的大疱性皮肤反应，包括中毒性表皮坏死导致死亡的病例极为罕见。⑩特殊感觉：泪腺分泌紊乱、结膜炎、味觉障碍。⑩泌尿生殖系统：排尿困难、血尿。

　　(9)发生率<1%的不良反应①血液和淋巴系统：凝血障碍。②呼吸系统：哮喘、肺部疾病。③神经系统：颅神经病变合并或不合并周围神经病变的病例罕有报道。颅神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失、其他感觉丧失以及面神经麻痹，可在治疗的不同时期出现，甚至治疗完成后几个月还会发生。

　　(10)国内临床试验发生的不良反应国内一项多中心临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行(试验组32例利妥昔单抗十标准CHOP化疗方案，对照组31例标准CHOP化疗方案)。试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%,差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%,其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、氨基转移酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红(过敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡，该患者有肝炎病史。

　　(11)非霍奇金淋巴瘤患者中合并乙肝病毒(HBV)感染较为常见，尤其是在中国。含有利妥昔单抗的免疫化疗方案可能导致HBV激活，甚至发生药物激活乙肝后的急性重症肝炎，后者的死亡率极高。此种严重不良事件已引起相当重视，建议在合并乙肝病毒感染的淋巴瘤患者应用含有利妥昔单抗的免疫化疗方案前，应考虑适时开始抗乙肝病毒治疗。

(1)已知对本品过敏的患者禁用。

　　(2)对本品的任何组分或对鼠蛋白过敏的患者禁用。

　　(3)美国FDA妊娠期药物安全性分级为肠道外给药C。

(1)循环中恶性肿瘤细胞数目较多(>25000/mm²)或肿瘤负荷较大的患者，如慢性淋巴细胞淋巴瘤(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL),其发生严重的细胞因子释放综合征的危险性较高，必须在非常谨慎并且其他治疗手段无效时才考虑应用。这些患者在第1次静脉滴注时需严密观察。第1次静脉滴注时的速度也应缓慢。严重的细胞因子释放综合征的主要特征表现为严重呼吸困难、发热、寒战、强直、荨麻疹和血管性水肿之外，通常伴有支气管痉挛和缺氧。高尿酸血症、高钾血症、低钙血症、急性肾衰竭、LDH升高，有时还会出现急性呼吸功能衰竭甚至死亡，且通常在第1次静脉滴注开始的1或2小时内出现。既往有肺功能不全或肿瘤肺侵犯的患者，发生的危险性更高。出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止输注，并给予进一步的对症治疗。这些临床症状改善后，可能会重新恶化，因此应对患者严密观察直到肿瘤溶解综合征和肺浸润好转或被控制。重新开始治疗极少再次出现严重的细胞因子释放综合征。静脉滴注本品时发生以发热、低血压、支气管痉挛为特征的细胞因子释放综合征，在停止输注并应用解热镇痛药、抗组胺药等措施后可缓解，偶尔需要吸氧、静脉输注氯化钠注射液或支气管扩张药，必要时应用肾上腺皮质激素。

　　(2)接受静脉滴注的患者还可能发生过敏反应。典型的过敏反应通常在静脉滴注开始后几分钟之内出现。治疗过敏反应的药物包括肾上腺素、抗组胺药、肾上腺皮质激素。

　　(3)由于本品治疗中可能会出现低血压，因此在治疗前12小时以及治疗过程中应避免应用抗高血压药物。有心绞痛和心律失常的报道，应严密观察。

　　(4)虽然本品没有骨髓抑制作用，但中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L和(或)血小板计数<75×10⁹/L的患者中使用应非常谨慎。本品治疗过程中，应考虑给患者进行常规的全血细胞计数检查。

　　(5)对驾驶和操作机器能力的影响目前尚不清楚。

　　(6)育龄妇女在接受本品治疗过程中及治疗结束后12个月之内，应采取有效的避孕措施。目前尚不清楚本品是否能从乳汁中分泌。但是，由于母亲的免疫球蛋白G(IgG)可以进入乳汁，因此哺乳妇女不应接受本品治疗。

目前尚无关于本品的可能药物相互作用的资料。特别是本品与联合化疗(例如CHOP)合用的药物相互作用尚未研究。人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA)滴定阳性的患者，在接受其他诊断性或治疗性单克隆抗体时可发生过敏反应。同时或序贯使用本品和其他倾向于引起正常B细胞耗竭的药物的耐受性尚未得到足够的研究。

利妥昔单抗注射液：(1)10ml:100mg;(2)50ml:500mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5