Sorafenib

用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌和无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。

口服一次0.4g,一日2次。空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

(1)药效学    本品是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示，本品能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶活性，包括RAF-1、B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，以及血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮细胞生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体β(PDGFRβ)、ckit受体和FLT-3等多种受体的酪氨酸激酶活性。由此可见，本品具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。本品抑制肿瘤细胞增殖，包括小鼠肾细胞癌、RENCA肿瘤模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型，并抑制肿瘤血管生成。

　　(2)药动学    与口服溶液相比，本品片剂平均相对生物利用度为38%～49%。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相似。高脂饮食时，本品的生物利用度较禁食状态时降低29%。本品口服后约3小时达血药浓度峰值。与单剂量给药相比，重复给药7日可达到2.5～7倍的蓄积。给药7日后，索拉非尼血药浓度达到稳态，平均血药浓度峰谷比小于2。当口服剂量超过0.4g一日2次时，平均血药峰浓度(C_max)和曲线下面积(AUC)的升高不呈线性关系。血药浓度达到稳态时，本品在血浆中占全部血液分析物70%～85%的比例。本品消除相半衰期(t_1/2β)为25～48小时。在体外，本品与人血浆蛋白结合率为99.5%。本品主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢，除此之外，还有尿苷二磷酸葡醛酸转移酶UGT1A9介导的糖苷酸代谢。本品有8个已知代谢产物，其中5个在血浆中被检出。本品在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明，该物质的效能与索拉非尼相似。口服100mg本品后，96%在14日内被消除，其中77%通过粪便排泄，19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄，尿液中未发现原形药物。

(1)最常见的不良反应腹泻、皮疹、脱发和手足皮肤反应。

　　(2)很常见的不良反应(>10%)淋巴细胞减少、低磷血症、出血(包括胃肠道出血、呼吸道出血及脑出血)、高血压、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、脱发、手足皮肤反应、瘙痒、红斑、乏力、疼痛(包括口痛、腹痛、骨痛、头痛和癌痛)、淀粉酶升高、脂肪酶升高。

　　(3)常见的不良反应(>1%,≤10%)白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、畏食、抑郁、外周感觉神经病变、耳鸣、声嘶、便秘、口腔炎(包括口干和舌痛)、消化不良、吞咽困难、皮肤干燥、剥脱性皮炎、痤疮、脱屑、关节痛、肌痛、勃起功能障碍、虚弱、发热、流行性感冒症状、体重减轻、氨基转移酶短暂升高。

　　(4)不常见的不良反应(>0.1%,≤1%)毛囊炎、感染、超敏反应(包括皮肤反应和荨麻疹)、甲状腺功能减退、低钠血症、脱水、可逆性后部脑白质病、心肌缺血和心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压危象、鼻溢、胃食管反流、胰腺炎、胃炎、胃肠道穿孔、胆红素升高和黄疸、湿疹、轻微多形性红斑、角化棘皮瘤、皮肤鳞状上皮细胞癌、男性乳房发育、碱性磷酸酶短暂升高、凝血时间国际标准化比值(INR)异常、凝血酶原异常。

对索拉非尼或药物的非活性成分有严重过敏症状的患者禁用。

(1)由于缺乏在晚期肝细胞癌患者中本品与介入治疗如肝癌介入治疗(TACE)比较的随机对照临床研究数据，因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势，也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用本品是否有益。建议医生根据患者具体情况综合考虑，选择适宜治疗手段。

　　(2)在动物实验中，已经发现本品有致畸性和胚胎胎儿毒性(包括流产危险增加、发育障碍),并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于本品对多种激酶抑制的机制和动物实验结果，从而推测妊娠服用本品会危害胎儿。哺乳期妇女在本品治疗期间应停止哺乳。

　　(3)皮肤毒性手足皮肤反应和皮疹是服用本品最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NClCTCAEv3.0(常见不良事件评价标准)1～2级，且多于开始服用本品后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状，暂时性停药或(和)对本品进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用本品。

　　(4)高血压服用本品的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度，多在开始服药后的早期阶段就出现，用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压，如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用本品。

　　(5)出血服用本品治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗，建议考虑永久停用本品。

　　(6)华法林部分同时服用本品和华法林治疗的患者偶发出血或国际标准化比率(INR)升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。

　　(7)对于发生心肌缺血和(或)心肌梗死的患者，应该考虑暂时或永久停用本品的治疗。

(1)CYP3A4诱导药利福平与本品持续联合应用可导致本品的AUC平均减少37%。其他CYP3A4诱导药如贯叶连翘(或贯叶金丝桃，俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松等可能加快本品的代谢，因而降低本品的血药浓度。

　　(2)与其他抗肿瘤药物的相互作用临床试验中，本品和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用，包括吉西他滨、奥沙利铂、多柔比星和伊立替康。本品不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。

　　(3)紫杉醇(225mg/m²)及卡铂(AUC=6)伴随本品(一日2次，一次0.1g、0.2g或0.4g)使用时(在使用紫杉醇、卡铂前后，停用本品3日),不会对紫杉醇的药动学产生明显影响。

　　(4)本品和多柔比星联合应用时，可引起患者体内多柔比星的AUC值增加21%。本品和伊立替康合用时，由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过尿苷二磷酸葡醛酸转移酶(UGT)1A1途径进一步代谢，两者合用导致SN-38的AUC升高67%～120%,同时伊立替康的AUC值升高26%～42%。与此相关的临床意义尚未知。

　　(5)多西他赛(75mg/m²或100mg/m²,每21日一次)与本品(在21日的治疗周期中，从第2天到第19天，0.2g或0.4g一日2次给药)联合应用时(本品在多西他赛用药时停用3日),可导致多西他赛的AUC增加36%～80%,C_max提高16%～32%。建议本品与多西他赛联合应用时，需谨慎。

甲苯磺酸索拉非尼片：0.2g。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5