Lapatinib

用于联合卡培他滨治疗生长因子受体2(HER-2)过度表达的，既往接受过一线治疗的晚期或转移性乳腺癌。

口服一次1250mg,一日1次，21日为一个周期；每周期的前14日联用卡培他滨(按体表面积一日2000mg/m²,分2次服用)。本品应每日服用1次，不推荐分次服用。饭前1小时或饭后2小时后服用。如漏服1剂，第2天不需剂量加倍。

(1)药效学    本品是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，这种抑制是可逆性的。本品通过多种途径发挥作用，使乳腺癌细胞不能接收到生长所需的信号。它能够同时作用于人表皮生长因子受体-1(HER-1)和人表皮生长因子受体-2(HER-2)两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远远大于仅抑制其中一个靶点。本品在体外实验中显示了对多种人类肿瘤细胞有活性，在动物实验中还发现，与他莫昔芬联合能够使用抑制他莫昔芬抵抗的HER-2过度表达的乳腺癌生长。而后在I、Ⅱ期临床试验确立的本品剂量范围为一日口服500～1600mg,毒副反应可耐受，并证实了对乳腺癌、头颈部癌、膀胱癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤有效，尤其在对曲妥珠单抗抵抗的局部晚期和转移性乳腺癌患者中显示了较好疗效。在体外实验中，对HER-2过度表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。

　　(2)药动学    口服吸收不完全，而且个体差异较大，约4小时后达到最大血药浓度(C_max),半衰期24小时，每日给药后6～7日达到稳态。每日给药1250mg,C_max为2.43μg/ml(1.57～3.77μg/ml),曲线下面积(AUC)为36.2(μg·h)/ml[23.4～56(μg·h)/ml]。分开较一日1次服用AUC增加1倍；与食物同服，AUC增加3～4倍。本品与清蛋白及a₁-酸性糖蛋白结合率高(>99%)。体外研究证实，本品是乳腺癌抗癌蛋白转运及P-糖蛋白的底物。单剂量终末相半衰期(t_1/2γ)为14.2小时，多次给药后，有效半衰期延长至24小时。本品主要在肝脏中被CYP3A4和CYP3A5代谢，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。肾脏排泄极微，粪便中回收率约为口服剂量的27%。

(1)大于10%的不良反应，主要为胃肠道反应，包括腹泻(42%)、恶心、口腔炎和消化不良等；皮肤方面的包括皮疹(31%)、皮肤干燥、红肿、瘙痒、疼痛；其他还有背痛、疲倦、呼吸困难及失眠等。

　　(2)与卡培他滨合用，不良反应有恶心、腹泻及呕吐、掌跖肌触觉不良等。

　　(3)极少见但是严重的副作用，如个别患者可出现左心室射血分数下降、间质性肺炎。

(1)当出现二级以上的心脏左心室射血分数(LVEF)下降时，必须停止使用，以避免产生心脏衰竭。当LVEF回复至正常值或病患无症状后2个星期可以以较低剂量重新用药。与蒽环类的化疗药品相比，本品的心脏毒性为可逆，不像蒽环类的不可逆并有终生最大限制用量，本品并没有终生最大限制用量。

　　(2)由于本品是以肝脏CYP酶系统代谢的药物，在使用其他具有诱导或是抑制CYP酶的药物时，必须要注意剂量的调整。

　　(3)毒理学研究中，本品对胎儿有害，因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益，否则不建议妊娠或欲妊娠者使用。是否通过乳汁分泌尚不清楚，哺乳期妇女应停止授乳。

　　(4)老年人用药与年轻患者相比，未发现有明显差异。儿童的安全性和药效资料还未建立。

　　(5)未对严重肾功能不全及肾透析患者做过临床试验。中、重度肝功能不全的患者应酌减剂量，建议减量到一日750mg,以保持AUC在正常范围，但此调整剂量并无临床资料。

　　(6)在一项耐受性研究中监测到Q-T间期延长，在低钾、低镁、先天长Q-T间期综合征、服用抗心律失常药物、接受过高积累剂量蒽环类药物治疗等情况下，容易引起Q-T间期延长。在用药之前应纠正低钾、低镁，监测心电图。

(1)在体外，本品在治疗浓度可抑制CYP3A4和CYP2C8,并且主要由CYP3A4代谢，抑制此酶活性的药物能显著提高拉帕替尼的血药浓度。酮康唑，一次0.2g,一日2次，7日后可提高拉帕替尼AUC3～7倍，半衰期延长1.7倍。如果必须使用CYP3A4抑制药，根据药动学研究，建议减量到一日500mg。

　　(2)健康志愿者口服CYP3A4诱导剂，一次100mg,一日2次，3日后改为一次200mg,一日2次，共用17日，拉帕替尼AUC降低72%。应避免使用强的CYP3A4诱导剂(地塞米松、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥等)。

　　(3)本品能抑制人P-糖蛋白，因此本品与作为P糖蛋白的转运底物的药物合用，可能增加该药的血药浓度。同时，本品也是人P-糖蛋白的转运底物，与抑制P-糖蛋白的药物合用时，可能增加本品的血药浓度。

二甲苯磺酸拉帕替尼片：250mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5