Erlotinib

用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的三线治疗。美国FDA批准用于至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的适应证尚待SFDA审批。

口服(1)非小细胞肺癌一次150mg,一日1次，至少在进餐前1小时或餐后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后继续治疗能使患者受益。

　　(2)晚期胰腺癌与吉西他滨联用，一次100mg,一日1次，至少在进餐前1小时或餐后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

(1)药效学    本品的临床抗肿瘤作用机制尚未完全明确。本品可抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，本品既无遗传毒性，也无致畸变作用。

　　(2)药动学    本品口服后大约60%吸收。口服本品150mg的生物利用度大约为60%,用药后4小时达到血药峰浓度。食物可显著提高生物利用度，几乎达到100%。半衰期(t_1/2)大约为36小时，因此达到稳态血药浓度需要7～8日。主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。吸收后大约93%与清蛋白和a₁-酸性糖蛋白(AAG)结合。本品的表观分布容积为232L。体外细胞色素酶P₄₅₀分析表明，本品主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%(1%剂量为原形),尿液中为8%(0.3%剂量为原形)。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者本品的清除率增高24%。本品主要在肝脏清除。目前无肝功能不全或肝脏转移对本品药动学影响的资料。在肾功能不全的患者中未进行临床试验。

安全性资料来自国外856例厄洛替尼单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼100mg或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者和1228例厄洛替尼与化疗同时治疗的患者。

　　(1)非小细胞肺癌(NSCLC)①最常见的不良反应：是皮疹(75%)和腹泻(54%)。多为1度或2度，无须中断用药即可处理。本品治疗的患者3或4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。本品治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要减量。出现皮疹的中位时间为8日，出现腹泻的中位时间为12日。②其他发生率≥10%的不良反应：食欲缺乏、乏力(52%)、呼吸困难(41%)、咳嗽、恶心(33%)、感染(24%)、呕吐(23%)、口腔炎(17%)、瘙痒(13%)、结膜炎、干燥性角结膜炎、皮肤干燥(12%)、腹痛(11%)。在本品150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。本品治疗的患者中未出现3度ALT升高。肝功能损害严重时要考虑减少剂量或暂停治疗。

　　(2)胰腺癌①接受100mg厄洛替尼联合吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的不良反应：是乏力、皮疹、恶心、食欲缺乏和腹泻。在厄洛替尼联合吉西他滨的治疗组中，接受治疗患者3或4度皮疹和腹泻的发生率各为5%,中位发生时间分别为10日和15日，各导致2%的患者须减量治疗，有不超过1%的患者须停药。本品150mg组(23例)中特定的一些不良反应，如皮疹，发生率更高，以致减量或者停药。②100mg厄洛替尼联合吉西他滨治疗组发生率≥10%的不良反应：疲劳、皮疹、恶心、食欲缺乏、腹泻、腹痛、呕吐、体重下降、感染、水肿、发热、便秘、骨痛、呼吸困难、口腔黏膜炎、肌痛、抑郁、消化不良、咳嗽、眩晕、头痛、失眠、脱发、焦虑、神经病变、肠胃胀气、寒战。③发生率在5%以下的严重不良反应(≥NCI-CTC3度):包括晕厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血(包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血)、心肌梗死、心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全。接受厄洛替尼联合吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常(包括ALT、AST和胆红素升高)。

　　(3)其他在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中，常见消化道出血，一些病例与同时服用华法林或者非甾体抗炎药有关。角膜炎在本品的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。角膜溃疡非常罕见，为接受本品治疗患者黏膜炎症的并发症。本品治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，患者发生严重的间质性肺病(ILD)样不良反应包括死亡。鼻出血在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。总体上，无论是单药治疗还是与吉西他滨联合使用，本品的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别。

(1)对本品过敏者禁用。

　　(2)美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药D。

(1)肺毒性因NSCLC、胰腺癌或其他实体瘤接受本品治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括致命的情况。所有试验中共4900例本品治疗患者总的发生率约为0.6%。症状可在服用本品后5日到9个月以上(中位39日)出现。大多数病例合并有其他引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止本品治疗。一旦确诊是间质性肺病，如果必要则停止本品治疗，并给予适当的治疗。

　　(2)腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰竭接受本品治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要减量。对发生严重腹泻或持续腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在高危险因素的患者群，应中断本品治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。

　　(3)心肌梗死、心肌缺血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生心肌梗死、心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗死死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗死(发生率1.2%)。

　　(4)脑血管意外在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中6例患者(发生率2.3%)发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。

　　(5)血小板减少引起的微血管溶血性贫血在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼/吉西他滨组中2例患者(发生率0.8%)发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。

　　(6)肝炎、肝衰竭本品使用期间报道了肝功能衰竭(包括死亡)的罕见病例。高危因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能不全者应停止服用本品。

　　(7)妊娠期妇女及哺乳期妇女用药未在妊娠期妇女中进行本品的充分、对照性研究。生育期妇女服用本品期间应避免妊娠。如果妊娠期间使用本品，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。哺乳期妇女不宜使用，或用药期间宜暂停哺乳。

本品经肝脏代谢，主要通过CYP3A4,少量通过CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制药或诱导药均有可能与本品发生相互作用。

　　(1)CYP3A4强抑制剂可以降低本品代谢，使其血药浓度升高。与单独使用本品相比，酮康唑通过抑制CYP3A4代谢活性导致本品暴露量增加(平均增加86%AUC),C增加69%。本品与CYP3A4和CYP1A2抑制药环丙沙星联合时，本品的暴露量AUC及C…分别增加39%和17%。因此，本品与CYP3A4强抑制药或与CYP3A4、CYP1A2抑制药联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当减少本品剂量。

　　(2)CYP3A4强诱导药可提高本品的代谢，显著降低本品的血药浓度。与单独使用本品相比，给予本品150mg后，利福平(600mg,一日1次，服用7日)通过诱导CYP3A4代谢活性，导致本品的平均AUC降低69%。若治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药450mg后本品的平均暴露量(AUC)是未经利福平治疗时单剂给药150mg本品后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用本品联合强CYP3A4诱导药(如利福平)治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将剂量增至300mg,如能良好耐受2周以上，可考虑将剂量进一步增至450mg,同时密切监控药物安全性。此条件下未对更高的剂量进行研究。

　　(3)本品的溶解度与pH相关。pH升高时本品溶解性降低。本品与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，其暴露量和最大血药浓度分别降低了46%和61%。血药浓度达峰时间或半衰期无变化。因此，影响上消化道pH的药物可能会改变本品的溶解度，从而改变其生物利用度。在与这些药物同用时增加本品的剂量不太可能补偿暴露量的减少。

　　(4)吸烟可能会降低本品的血药浓度，建议吸烟者戒烟。

盐酸厄洛替尼片：(1)25mg;(2)100mg;(3)150mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5