ArsenicTrioxide(ArseniousAcid)

用于急性早幼粒细胞白血病，原发性肝癌晚期。

(1)治疗白血病成人一日1次一次5～10mg(或按表面积每次7mg/m²),用5%葡萄糖注射液或0.9%的氯化钠注射液500ml溶解稀释后静脉滴注3～4小时。四周为一疗程，间歇1～2周，也可连续用药。勿将本品与其他药物混合使用。注射后勿存留残余本品以后继续使用。儿童每次0.16mg/kg,用法同上。

　　(2)治疗肝癌一日1次给药，每次7～8mg/m²,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液溶解稀释后脉滴注3～4小时，两周为一疗程，间歇1至2周可进行下一疗程。

(1)药效学    本品对急性早幼粒细胞白血病(APL)有一定疗效，其作用机制尚不明确。目前的研究显示，染色体t易位(15:17)是APL的重要细胞遗传学特征，该易位导致APL基因PML和维甲酸受体a(RARa)基因融合，表达PML-RARa蛋白，这种融合蛋白的过度表达是APL发病的主要机制之一，过度表达的PML-RARa可抑制细胞的分化凋亡。实验发现，本品通过调节NB4细胞内PML-RARa的水平，使细胞重又纳入程序化死亡的正常轨道。经维甲酸预处理的NB4细胞，本品诱导其发生凋亡的作用并没有受到影响，这说明该药以一种不依赖于维甲酸调节途径的方式在发挥作用，二者之间不存在交叉耐药。本品可显著抑制人肝癌细胞株SMMC-7721细胞生长，其机制与诱导肝癌细胞发生凋亡有关，且凋亡呈剂量依赖性和时间依赖性。细胞周期分析显示，1μg/ml本品作用24～72小时，使该细胞生长阻止于G₂/M期。经本品处理4日的食管癌细胞株EC8712和EC1.71出现显著的凋亡特征，并表现为剂量和时间依赖关系。动物毒性试验结果表明：比格犬以0.1mg/kg、0.3mg/kg、3.0mg/kg连续静脉注射给药90日，低、中剂量组动物在给药末期出现心率下降；高剂量组动物红细胞和血红蛋白均显著降低。停药时进行病理组织学检查，见该组动物多数出现肝细胞变性，少数发生肝细胞坏死、肾小球萎缩，肾小球囊内可见嗜酸粒细胞、坏死细胞及炎性细胞浸润。睾丸中大部分曲细精管细胞层次减少、精子生成受抑制。

　　(2)药动学    本品静脉给药，组织分布较广，停药时检测组织中砷含量由高到低依次为皮肤、卵巢、肝脏、肾脏、脾脏、肌肉、睾丸、脂肪、脑组织等。停药4周后检测，皮肤中砷含量与停药时基本持平，脑组织中含量有所增加，其他组织中砷含量均有所下降。本品治疗APL患者的药动学检测：持续2小时静脉滴注本品10mg,血药浓度高峰(C_max)为(0.94±0.37)mg/L,达峰时间为4小时，达峰后血浆砷被迅速清除，分布相半衰期(t_1/2α)为(0.89±0.29)小时，消除相半衰期(t_1/2β)为(12.13±3.31)小时；系统清除率(CLs)为(1.43±0.17)L/h,分布容积(V_d)为(3.83±0.45)L。在持续用药过程中，药动学参数基本保持一致。治疗中，24小时尿排砷量为每日给药量的1%～8%。指(趾)甲和毛发砷蓄积明显增加，可高达治疗前5～7倍。停药后，尿排泄的砷和末梢蓄积的砷则逐渐下降，结果表明，本品是治疗APL较安全有效的药物。停药后尿砷即开始下降，停药1～2个月尿砷排泄可下降25%～75%不等。

本品的不良反应与患者个体对砷化物的解毒和排泄功能以及对砷的敏感性有关，出现的不良反应如下。

　　(1)白细胞过多综合征：在As₂O₃缓解APL的过程中，部分患者出现外周血白细胞增多(为异常中幼粒细胞),此时可出现类似维甲酸综合征的表现。因白细胞过多引起DIC或加重DIC、纤溶亢进、脑血管栓塞引起脑出血、肺血管栓塞导致呼吸窘迫综合征、浸润症状加重，如出现视力下降、骨关节疼痛及尿酸肾病。

　　(2)体液潴留：患者治疗时出现体重增加、胸膜渗出、心包渗出及颜面浮肿等。

　　(3)消化系统：恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛、腹泻等为常见的不良反应，对症处理，停药后可消失。一部分患者可出现肝脏损害，包括转氨酶升高、黄疸，停药后肝功能可恢复正常。在巩固治疗的患者肝功能变化是温和的。

　　(4)泌尿系统：急性肾功能衰竭较少见，可出现肾功能变化，一般停药后可恢复。

　　(5)神经系统损害：在用药后10～20天左右出现多发生性神经炎和多发性神经根炎症。患者四肢疼痛、麻木，感觉由过敏或异常发展到痛、温、触觉的迟钝、消失，甚至感觉性共济失调。同时，有肢体无力、远端肌肉萎缩，可有明显的自主神经障碍。砷中毒性周围神经炎与一般周围神经炎无区别。大约34%患者于用药的早期出现程度不等的一过性脑血管痉挛性头痛。

　　(6)心血管系统：可出现心悸、胸闷、心电图变化，包括窦性心动过速，ST段下移，T波倒置或低平，PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多为可逆的；QT间期延长及在此基础上的室性心律失常已有多次报道。

　　(7)皮肤干燥、红斑或色素沉着。

(1)对本品过敏者禁用。

　　(2)严重肝、肾功能不全者禁用。

　　(3)妊娠期妇女禁用。

(1)本品为医疗毒性药品，必须在专科医生指导下使用。

　　(2)在用本品治疗前，需对患者进行12-导联的心电图检查、血清内电解质(钾、钙、镁)和肌酐的检查。矫正已存在的电解质异常。患者体内的电解质、血液及血凝数据至少每周检查2次，心电图(ECG)记录至少每周一次。心电图严重异常者(包括QT间期延长者、具有潜在致命性的尖端扭转型室性心动过速和APL分化综合征)慎用本品。

　　(3)使用本品期间，不宜同时使用能延长QT间期的药物(一些抗心律失常药，硫利达嗪)或导致电解质异常的药物(利尿剂或两性霉素B)。

　　(4)用药期间出现外周血白细胞过高时，可酌情进用白细胞单采分离，或应用羟基脲、高三尖杉酯碱、阿糊胞苷等化疗药物。

　　(5)如出现其他不良反应时，可对症治疗，严重时需停药观察。

　　(6)遇未按规定用法用量用药而发生急性中毒者可用二巯基丙醇等药物解救。

在本品的使用过程中，未发现与其他药品之间有药物相互作用。

三氧化二砷注射液：(1)5ml:5mg;(2)10ml:10mg。

　　注射用三氧化二砷：(1)5mg;(2)10mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5