LaifumitePian

LeflunomideTablets

本品含来氟米特（C₁₂H₉F₃N₂O₂）应为标示量的90.0%～110.0%。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

①类风湿关节炎；②系统性红斑狼疮；③抗器官移植排异；④其他：如韦格纳肉芽肿病。

成人口服①类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及银屑病关节炎，一次20mg,一日1次。病情控制后可以一日10～20mg。②韦格纳肉芽肿病，一日20～40mg,分1～2次服。

　　【儿科用法与用量】口服最初3天给予负荷剂量，一般一日10～30mg(或者一日1mg/kg),以后改为一日0.3mg/kg维持。

　　【儿科注意事项】不良反应腹泻、瘙痒、肝酶升高、脱发和皮疹等，特别是与MTX或非甾体类抗炎药联合应用更易出现；用药期间不宜使用免疫活疫苗。

(1)药效学    本品为一个具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制药，其作用机制主要是抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明本品具有抗炎作用。本品的体内活性主要通过其活性代谢产物A771726(M₁)而产生。

　　(2)药动学    本品口服吸收迅速，在胃肠黏膜与肝脏迅速转变为活性代谢产物A771726(M₁),口服后6～12小时内M₁的血药浓度达峰值，口服生物利用度(F)约80%。吸收不受高脂肪饮食影响。单次口服50mg或100mg后24小时，血浆M₁浓度分别为4μg/ml或8.5μg/ml。M₁主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少；M₁血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%,稳态分布容积为0.13L/kg。M₁在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁排泄，其半衰期约10天。

治疗剂量下不良反应轻微，且少见严重的不良反应，但不良反应随用药剂量增加而增加。A771726的血浆水平低于0.02μg/ml时其危险性极小；在器官移植的患者，A771726的血药浓度在60～70μg/ml时，大部分患者耐受性良好，因此可以此水平作为安全和有效的血药浓度，再根据患者的病情和耐受性调整剂量。

　　(1)本品在国内RA患者观察到的总的不良反应发生率、重度不良反应发生率和因不良反应的撤药率分别为16.8%、0.7%和0.3%。

　　(2)胃肠反应较常见，发生率为5.2%,表现为恶心、呕吐、食欲缺乏及腹泻。

　　(3)一过性转氨酶增高和白细胞下降，可逆性脱发。

　　(4)国外报道：在用本品治疗的76000多例患者中，发生可能与药物有关的全血细胞减少16例和严重的皮疹9例，无死亡病例。

(1)妊娠期妇女及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。

　　(2)对本品及其代谢产物过敏者禁用。

(1)少数患者服用本品可出现一过性ALT升高。ALT升高在正常值的2倍以内可继续服药；ALT升高在正常值的2～3倍，减半量服药，继续观察；ALT升高超过正常值的3倍应停药观察。ALT恢复正常后可继续用药，同时加用保肝治疗及随访，多数患者转氨酶不会再次升高。基于以上情况，接受本品治疗的患者，在用药前及用药期间前3个月内应每2～4周检查一次肝功能，如无不良反应则可延长复查时间。

　　(2)少数患者在服药期间出现白细胞下降，如白细胞不低于3.0×109/L,可继续服药观察；白细胞在(2.0～3.0)×109/L,减半量观察；白细胞低于2.0×109/L应停止治疗。因此，接受本品治疗者在治疗前及治疗期间的前3个月内应定期复查血常规。

　　(3)动物实验发现本品有致畸作用，绝经前妇女在服药期间应避免妊娠，做好避孕措施。由于本品有较长的半衰期，其潜在的致畸作用可能在停药后继续存在，因此年轻妇女服药时更应注意。目前尚无足够临床资料证实男性服用本品与胎儿畸形的相关性。

　　(4)肾功能受损者用药后总的A771726浓度无变化，但在单一剂量试验中，A771726的浓度可增加一倍。因此对肾功不全者需要监测药物不良反应及调整药物剂量。

　　(5)吸烟可增加A771726的清除率，但不影响临床疗效。

　　(6)下列情况应慎用：①严重肝损害和乙型肝炎或丙型肝炎血清学指标阳性的患者；②免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全及骨髓发育不良的患者；③用药期间有生育计划的男性应考虑中断治疗，同时服考来烯胺。

　　(7)口服，饭后即刻用水冲服，以减少对肠胃的刺激。如果剂量过大或出现毒性时，可给予考来烯胺或活性炭快速降低A771726浓度。

(1)国外报道，本品与甲氨蝶呤联合应用治疗RA,疗效明显高于单用甲氨蝶呤，但不良反应率也略高于单独用药组，ALT升高为主要不良反应。

　　(2)国内对单用泼尼松而病情仍活动的系统性红斑狼疮患者并用本品，部分患者病情获得改善并可减少泼尼松用量。少数患者出现恶心、呕吐和腹泻，经使用多潘立酮处理可缓解，另见可逆性脱发及白细胞降低。

　　(3)国外将本品分别与环孢素和他克莫司(FK506)联合应用于肾或肝移植患者，可促进病情控制及减少并用药物用量，大部分患者耐受良好。主要不良反应为贫血(非骨髓抑制)和ALT增高。

来氟米特片：(1)5mg;(2)10mg;(3)20mg。

（1）取含量均匀度项下的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在261nm的波长处有最大吸收。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液    取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于来氟米特25mg），置50ml量瓶中，加乙腈10ml与流动相20ml，振摇20分钟，使来氟米特溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

　　对照溶液    精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液    取杂质Ⅰ对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液。

　　灵敏度溶液    精密量取对照品溶液5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液与色谱条件见来氟米特有关物质项下。

　　系统适用性要求见来氟米特有关物质项下。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

　　测定法    精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度    供试品溶液色谱图中如有杂质峰（相对主峰保留时间0.5之前的溶剂峰和辅料峰除外），杂质Ⅱ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（1.5%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%）；如有与杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过来氟米特标示量的0.1%，杂质总量不得过2.0%。

　　含量均匀度    取本品1片，置50ml量瓶中，加60%乙醇溶液适量，超声10分钟，放冷，用60%乙醇溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用60%乙醇溶液稀释制成每1ml中约含来氟米特8μg的溶液，作为供试品溶液。照紫

　　外-可见分光光度法（通则0401），在261nm的波长处测定吸光度；取来氟米特对照品适量，精密称定，加60%乙醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含8µg的溶液，同法测定。计算含量，应符合规定（通则0941）。

　　溶出度照溶出度与释放度测定法（通则0931第二法）测定。

　　溶出条件    以30%乙醇溶液制成的含0.5%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时取样。    

　　供试品溶液    取溶出液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml约含来氟米特5µg的溶液。

　　对照品溶液    取来氟米特对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5µg的溶液。

　　测定法    取供试品溶液与对照品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在261nm的波长处分别测定吸光度，计算每片的溶出量。

　　限度    标示量的75%，应符合规定。

　　其他    应符合片剂项下有关的各项规定（通则0101）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液见有关物质项下。

　　对照品溶液、系统适用性溶液、色谱条件、系统适用性要

　　求与测定法见来氟米特含量测定项下。

解热镇痛、非甾体抗炎药，免疫调节药。

遮光，密封，干燥处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5