Qingmeisuna

BenzylpenicillinSodium

本品为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-甲酸钠盐。按干燥品计算，含C₁₆H₁₇N₂NaO₄S不得少于96.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。

　　本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。

适用于 A组和B组溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感金黄色葡萄球菌（但目前 90%以上金黄色葡萄球菌可产生青霉素酶，使青霉素失活）等革兰阳性球菌所导致的各种感染，如血流感染、肺炎、脑膜炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、产褥热等。也用于治疗草绿色链球菌和肠球菌属所导致的心内膜炎（与氨基糖苷类联合）;梭状芽孢杆菌所导致的破伤风、气性坏疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、鼠咬热、梅毒、钩端螺旋体病、奋森（Vincent）咽峡炎、放线菌病等。

　　（1）成人常用量 ①肌内注射，一日8万~200万U，分3～4次给药;②静脉滴注，一日200万～1000万U，分2～4次给药。

　　（2）儿童常用量 ①肌内注射，一次2.5万 U/kg，每12小时给药1次;②静脉给药，每日5万～20万 U/kg，分2～4次给药。

　　（3）新生儿（足月产）剂量  一次5万U/kg，静脉给药;出生第1周每12 小时1次，>7天每8小时1次，严重感染者每6小时1次。

　　（4）早产儿剂量 第1周3万U/kg，每12小时1 次;2～4周时每8小时1次，以后每6小时1次;静脉滴注。

　　（5）肾功能减退患者剂量 肾小球滤过率（GFR）为10～15 ml/min 时，给药间期自8小时延长至8～12小时或剂量减少 25%。当 GFR小于10 ml/min时，给药间期为12～18小时或剂量减至正常剂量的 25%～50%。通常患者肾功能损害属轻、中度者，使用常规剂量，不需减量;肾功能损害严重者需调整剂量或延长给药间隔时间。

　　【儿科用法与用量】 一般感染

　　（1）肌内注射 一日 2.5万～5万 U/kg，80万~160万U/m²，分2～4次。

　　（2）静脉滴注

　　①肺炎败血症 一日5万～20万U/kg，分2～4次。

　　②流行性脑脊髓膜炎 一日 20万～40万U/kg。

　　③肺炎链球菌脑膜炎及亚急性心内膜炎 一日40万～60 万 U/kg，每6小时1次。

　　（3）鞘内注射 一日5000～10000 U（1000 U/ml。

　　（4）胸腔内注射 一次5万～10万 U（2000～5000 U/ml)。

（1）药效学 青霉素对上述适应证的病原微生物，包括多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别革兰阴性杆菌（如嗜血杆菌属）、螺旋体和放线菌均具有抗菌活性，但多数葡萄球菌菌株（>90%），包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均可产生青霉素酶以水解青霉素而使之灭活。本品为杀菌药。青霉素、其他青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺类抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。近年来研究结果证实青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）是青霉素等β-内酰胺类抗生素的作用靶位；由于青霉素等与PBPs的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPs为存在于细菌细胞膜上的蛋白质，其数目、分子大小及与青霉素等抗生素的结合量因不同菌种而异。大肠埃希菌共有7个PBPs。PBPs （包括转肽酶、羧肽酶、内肽酶等）参与细菌细胞壁装配的最后阶段以及细菌生长、分裂时细胞壁的成形。PBP-1B和PBP-1A为使细菌延长的最重要蛋白质，经青霉素等抗生素作用后可使细菌迅速溶解。PBP-2与控制细菌形态有关，受青霉素作用后，细菌可形成渗透压稳定的球形体。PBP-3对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作用，PBP-4、5、6则重要性较差。青霉素类与PBPs 结合后发挥作用，导致细胞壁破坏，引起细菌溶解。

　　（2）药动学  青霉素钾盐或钠盐口服吸收很差，肌注后t_max为0.5小时，肌注100万U（600mg）的C_max为20000 U/L（12 mg/L），对多数敏感菌的有效血药浓度可维持5小时。新生儿按体重肌注青霉素2.5万U/kg 后，0.5～1小时的平均Cmax约为35000U/L（22mg/L），12小时后即降至1600～3200U/L。每2小时静脉注射本品200万U或每3小时注射300万U，平均血药浓度约32000U/L。于5分钟内静脉注射3g（500万U）青霉素钠，给药后5分钟和10分钟的平均血药浓度为400mg/L和273mg/L，1小时后即降至45mg/L，4小时后仅有3.0mg/L。同样剂量的青霉素钠于6小时内做静脉滴注时，则2小时后血药浓度才达到12～20mg/L。

　　本品吸收后广泛分布于组织、体液中。胸、腹腔和关节腔液中浓度约为血药浓度的50%。本品不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓腔中，易透入有炎症的组织。青霉素可通过胎盘，除在妊娠初始3个月羊水中青霉素浓度较低外，一般在胎儿和羊水中皆可达到有效治疗浓度。本品难以透过血-脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的1%～3%。在有炎症的脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的5%～30%。乳汁中可含有青霉素，其浓度为同时期血药浓度的5%～20%。

　　青霉素可进入红细胞。如以青霉素做静脉注射，继以恒速静脉滴注，2小时后红细胞中青霉素含量则与血清浓度相等或超过后者。停止给药后，红细胞中青霉素浓度于50～60分钟后减少一半。

　　本品血浆蛋白结合率为 45%～65%。消除半衰期（t_1/2）约为30分钟，肾功能减退者可延长至 2.5～10小时，老年人和新生儿的 t_1/2也较长。新生儿的t_1/2与体重、日龄有关，体重低于2kg 者，7日内和8～14日新生儿的t_1/2分别为4.9小时和2.6小时;体重高于2 kg 者，7日内和8～14日新生儿的t_1/2则分别为2.6小时和2.1 小时。

　　本品约19%在肝内代谢。在肾功能正常情况下，约75%的注射量于6小时内自肾脏排出。青霉素主要通过肾小管分泌排泄，在健康成年人经肾小球滤过排泄者仅占 10%左右;但在新生儿，青霉素则主要经肾小球滤过。肌内注射青霉素 300 mg（50万 U）后，平均 19%的给药量自尿中以青霉噻唑酸排出。经胆汁排泄的青霉素量不多，但胆汁中药物浓度却不低，肌注 100 万 U （600 mg）青霉素 2～4小时后胆汁中药物浓度达峰值，为10～20 mg/L。由于青霉素在肠道中被产青霉素酶的肠道菌所破坏，因此粪便中不含或仅含很少量青霉素。青霉素可在血液中为血液透析所清除，使血中消除半衰期缩短，但腹膜透析无此效果。

　　（1）过敏反应 青霉素毒性虽低，但过敏反应较常见，在各种抗感染药物中居首位，严重的过敏反应——过敏性休克（I型变态反应）的发生率为0.004%～0.015%，若不及时抢救，病死率高。所以，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给患者肌注0.1%肾上腺素 0.5～1 ml，必要时以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后做静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心搏停止者，肾上腺素可做心内注射，同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量;血压持久不升者给予多巴胺等血管活性药。抗组胺药亦可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者应及时做气管切开。青霉素酶应用意义不大，因为此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原-抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。

　　血清病样反应（Ⅲ型变态反应）亦较常见，发生率为1%～7%。其他过敏反应尚有溶血性贫血（Ⅱ型变态反应）、药物性皮疹（简称∶药物疹）、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。

　　（2）毒性反应 少见，青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万U或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应（青霉素脑病）。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退患者。青霉素偶可致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别患者可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率增快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机制不明。

　　（3）电解质紊乱 青霉素钾100万U（0.625g）含钾离子1.5mmol（0.066g），如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠 100万U（0.6g）含钠离子1.7 mmol（0.039g），大剂量给药后，尤其对于肾功能减退或心功能不全患者可造成高钠血症.。每日给予患者1亿U青霉素钠后，少数患者出现低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

　　（4）赫氏反应和治疗矛盾 用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体病或其他感染时可有症状加剧现象，称为赫氏反应，系大量病原体被杀灭引起的全身性反应。治疗矛盾见于梅毒患者，系由于治疗后梅毒病灶消失过快，但组织修复较慢，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。

　　（5）二重感染 青霉素治疗期间可出现耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。

对任何青霉素类过敏的患者禁用本品。

（1）为了防止严重过敏反应的发生，用青霉素类前必须详细询问既往病史，包括用药史，是否有青霉素类、头孢菌素类或其他 β-内酰胺类抗生素过敏史，或过敏性疾病史，有无易为患者所忽略的过敏反应症状，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等，以及有无个人或家属变态反应性疾病史等。

　　（2）用药前必须先做青霉素皮肤敏感试验，阳性反应者禁用 必须应用青霉素类者需慎重为患者脱敏。但皮试阴性者不能排除出现过敏反应的可能。

　　（3）交叉过敏反应 患者对一种青霉素类过敏者可能对其他青霉素类亦过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素类过敏。

　　（4）青霉素类可经乳汁排出少量，哺乳期妇女应用青霉素虽尚无发生严重问题的报道，但哺乳期妇女应用仍需权衡利弊，因为哺乳期妇女应用青霉素后可使婴儿致敏和引起腹泻、皮疹、念珠菌属感染等。

　　（5）对诊断的干扰 ①应用青霉素期间，以硫酸铜法进行尿糖测定时可出现假阳性反应，用葡萄糖酶法者则不受影响;②大剂量青霉素钾和青霉素钠做注射给药可分别出现高钾血症和高钠血症;③多数青霉素类的应用可使血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。

　　（6）下列情况应慎用本品∶①患者有哮喘、湿疹、枯草热、尊麻疹等过敏性疾病史者;②老年人和肾功能严重损害时需调整剂量并慎用。

　　（7）应用大剂量青霉素时应定期检测血清钾或钠。

　　（8）青霉素过量的处理 以对症治疗和支持疗法为主，血液透析可加速药物排泄。

　　（9）青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可被氧化剂、还原剂或羟基化合物灭活。

　　（10）青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪（prochlorporazine）、异丙嗪、维生素 B族、维生素C等后将出现浑浊。故本品不宜与其他药物同瓶滴注。

　　（11）本品与氨基糖苷类抗生素混合后，两者的抗菌活性明显减弱，因此两药不能置于同一容器内给药。

　　（1）氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类药等抑菌药可干扰青霉素的杀菌活性，故不宜与青霉素类合用，尤其是在治疗细菌性脑膜炎或需迅速杀菌的严重感染时。

　　（2）丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺类药可减少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类的血药浓度增高，而且作用维持时间较久，半衰期延长，不良反应也可能增加。

　　（3）青霉素可增强华法林的作用。

 注射用青霉素钠∶（1）0.12 g（20万U）;（2）0.24g（40万U）;（3）0.48g（80万U）;（4）0.6g （100万U;（5）0.96g（160万U;（6）2.4g（400万U）。

　　注∶每1mg的青霉素钠相当于1670U青霉素。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集222图）一致。

　　（3）本品显钠盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

结晶性取本品少许，依法检查（通则0981），应符合规定。

　　酸碱度　取本品，加水制成每1ml中含30mg的溶液，依法测定（通则0631），pH值应为5.0～7.5。

　　溶液的澄清度与颜色　取本品5份，各0.30g，分别加水5ml使溶解，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液（通则0901第一法）比较，均不得更深。

　　吸光度　取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.80mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在280nm与325nm波长处测定，吸光度均不得大于0.10；在264nm波长处有最大吸收，吸光度应为0.80～0.88。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液　取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含4mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取青霉素系统适用性对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含4mg的溶液。

　　灵敏度　溶液精密量取对照溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含1.0μg的溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾10.6g，加水至1000ml，用磷酸调节pH值至3.4）-甲醇（72∶14）为流动相A，乙腈为流动相B，先以流动相A-流动相B（86.5∶13.5）等度洗脱，待杂质E的第3个色谱峰（见参考图谱）洗脱完毕后，立即按下表进行线性梯度洗脱；检测波长为225nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为34℃；进样体积为20μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图应与标准图谱一致；灵敏度溶液色谱图中，主成分色谱峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法　精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　青霉素聚合物　照分子排阻色谱法（通则0514）测定。临用新制。

　　供试品溶液　取本品约0.4g，精密称定，置10ml量瓶中，加水适量使溶解后，用水稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液　取青霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液（1）　取蓝色葡聚糖2000适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液（2）　取青霉素钠约0.4g，置10ml量瓶中，加0.05mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件　用葡聚糖凝胶G-10（40～120μm）为填充剂；玻璃柱内径为1.0～1.4cm，柱长为30～40cm；以pH7.0的0.1mol/L磷酸盐缓冲液［0.1mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钠溶液（61∶39）］为流动相A，以水为流动相B；流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm；进样体积100～200μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液（1）分别在以流动相A与流动相B为流动相记录的色谱图中，按蓝色葡聚糖2000峰计算，理论板数均不低于400，拖尾因子均应小于2.0，蓝色葡聚糖2000的保留时间的比值应在0.93～1.07之间。系统适用性溶液（2）在以流动相A为流动相记录的色谱图中，高聚体的峰高与单体和高聚体之间的谷高比应大于2.0。对照溶液色谱图中主峰与供试品溶液色谱图中聚合物峰，与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。以流动相B为流动相，精密量取对照溶液连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

　　测定法　以流动相A为流动相，精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图；以流动相B为流动相，精密量取对照溶液，注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　按外标法以青霉素峰面积计算，青霉素聚合物的量不得过0.08%。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　可见异物　取本品5份，每份各2.4g，加微粒检查用水溶解，依法检查（通则0904），应符合规定。（供无菌分装用）

　　不溶性微粒　取本品，加微粒检查用水制成每1ml中含60mg的溶液，依法检查（通则0903），每1g样品中，含10μm及10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm及25μm以上的微粒不得过600粒。（供无菌分装用）

　　细菌内毒素取　本品，依法检查（通则1143），每1000青霉素单位中含内毒素的量应小于0.10EU。（供注射用）

　　无菌　取本品，用适宜溶剂溶解，加青霉素酶灭活后或用适宜溶剂稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。（供无菌分装用）

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照品溶液　取青霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　系统适用性溶液　取青霉素系统适用性对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以有关物质项下流动相A-流动相B（85∶15）为流动相；检测波长为225nm；进样体积为20μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图应与标准图谱一致。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，其结果乘以1.0658，即为供试品中C₁₆H₁₇N₂NaO₄S的含量。

β-内酰胺类抗生素，青霉素类。

严封，在凉暗干燥处保存。

　　1　青霉素钠有关物质参考图谱

　　2　杂质

　　杂质C

　　C₁₆H₁₈N₂O₅S　　350.09

　　（2S，5R，6R）-6-［［（4-羟基苯基）乙酰基］氨基］-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷-2-羧酸

　　杂质D

　　C₁₆H₁₈N₂O₄S　　334.10

　　(3S，7R，7αR)-5-苯基-2，2-二甲基-2，3，7，7a-四氢咪唑并[5，1-b]噻唑-3，7-二羧酸

　　杂质E

　　C₁₆H₂₀N₂O₅S　　352.11

　　（4S）-2-[羧基[（苯乙酰基）氨基］甲基]5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

　　杂质F

　　C₁₅H₂₀N₂O₃S　　308.12

　　（2RS，4S）-2-[[（苯乙酰基）氨基]甲基]-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

　　杂质G

　　C₆H₁₁NO₃S　　177.05

　　2-羟基-5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

　　杂质H

　　C₁₀H₁₁NO₃　　193.07

　　2-［（苯乙酰基）氨基］-乙酸

　　杂质I

　　C₁₆H₁₈N₂O₄S　　334.10

　　2-[(1E)-[2-苄基-5-氧代恶唑-4(5H)-亚基]甲氨基]-3-巯基-3-甲基丁酸

　　杂质J

　　C₁₇H₂₀N₂O₆S　　380.10

　　2-［羧基［（苯乙酰基）氨基］甲基］-3-甲酰基-5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

　　杂质K

　　青霉酸二聚体（Penicillicacidd1mer）

　　杂质L

　　C₂₆H₂₉N₃O₇S　　527.17

　　2-［羧基［（苯乙酰基）氨基］甲基］-3-［2-［（苯乙酰基）氨基］乙酰基］-5，5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5