MycophenolateSodium

本品适用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为一日2次，每次720mg(总剂量1440mg/d)在进食前1小时或进食后2小时空腹服用；随后可根据患者的临床表现及医生的判断进行剂量调整。老年患者(≥65岁)最大推荐剂量为每日两次，每次720mg

　　【儿科用法与用量】稳定期儿童患者中本品的推荐剂量为一日2次，每次按体表面积400mg/m²。最大剂量720mg,每日两次给药。

(1)药效学    麦考酚钠是活性成分霉酚酸(MPA)的钠盐。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成，本药是活性成分霉酚酸(MPA)的前体。MPA是强效的、选择性的、非竞争性和可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，因此能够抑制鸟嘌呤核苷的从头合成途径使之不能形成DNA。因为T和B淋巴细胞的增殖严格依赖于嘌呤的从头合成，而其他的细胞可以利用补救途径，因此MPA有抑制淋巴细胞增殖的作用。MPA可以抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖。MPA还可以抑制B淋巴细胞产生抗体。MPA可以抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，而糖蛋白的糖基化是细胞与内皮细胞黏附相关的，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白细胞介素-1和白细胞介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

　　(2)药动学    肠溶麦考酚钠可被广泛吸收。MPA达到最高浓度的时间大约在1.5～2.75小时，MPA浓度上升的滞后时间为0.25～1.25小时。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期肾移植患者中，MPA经胃肠道吸收为93%,绝对生物利用度为72%。麦考酚钠药代动力学具有剂量相关性，在180～2160mg的研究剂量范围内呈线性。

　　麦考酚酸和麦考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白结合的特征，分别为>98%和82%。游离的MPA浓度可能随着蛋白结合位点的降低(尿毒症，肝功能衰竭，血白蛋白减少)而增加。

　　MPA主要通过葡萄糖醛酰基转移酶代谢，生成MPA的葡萄糖醛酸苷。MPA酚羟位的葡萄糖醛酸苷，即MPAG,是主要的代谢物，它并不具有生物活性。而MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷却具有与MPA相当的生物活性，但它只是一个微量代谢物。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的肾移植患者中，大约28%口服剂量的麦考酚钠在进入系统前代谢转化为MPAG。

　　MPA,MPAG,及MPA羧酸位的葡萄糖醛酸苷的三者间的稳态暴露量比为1:24:0.28。麦考酚酸(MPA)平均清除率为(140±30)ml/min。

　　在稳定期肾移植患者中，MPA绝大多数以MPAG的形式通过尿清除(>60%),而只有少量的剂量以麦考酚酸(MPA)的形式在尿中出现(3%)。MPAG的平均肾清除率为(15.5±5.9)ml/min。MPAG也有部分分泌在胆汁中并可以通过肠道菌群分解。分解后的MPA可以被再次吸收。在麦考酚钠给药大约6～8小时后，可以测量到MPA浓度的第二个峰，与分解的MPA被重新吸收一致。MPA和MPAG的平均消除半衰期分别为8～16小时和13～17小时。

临床试验研究过程中发现的不良反应如下。

　　(1)最常见(≥10%)的药物不良反应与麦考酚钠、环孢素微乳剂和皮质激素联合用药有关，包括白细胞减少症和腹泻。

　　(2)接受免疫抑制剂治疗，包括接受麦考酚钠联合用药方案治疗的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌。

　　(3)所有接受移植的患者都有增加机会感染的风险；风险随免疫抑制剂的总使用量的增加而增加。在对肾移植患者进行的临床对照研究中，接受麦考酚钠和其他免疫抑制剂治疗的新肾移植患者1年后最常见的机会感染是巨细胞病毒(CMV)感染、念珠菌感染和单纯疱疹。在麦考酚钠临床研究中观察到的CMV感染(血清学、病毒血症或疾病)总发生率在初次肾移植术后患者中为21.6%,在维持治疗的肾移植患者中为1.9%。

　　(4)其他药物不良反应：非常常见的不良反应包括病毒、细菌和真菌感染、低钙血症，低钾血症，高尿酸血症、高血压、低血压等；常见的不良反应包括上呼吸道感染，肺炎、贫血、血小板减少症、高钾血症，低镁血症、焦虑、头晕，头痛、高血压加重、咳嗽，呼吸困难，劳力性呼吸困难、腹胀，腹痛，便秘，消化不良，胃肠胀气，胃炎，稀便，恶心，呕吐、肝功能检查异常、关节痛，无力，肌痛、血肌酐升高、疲倦，外周性水肿，发热等。

　　上市后不良反应(自发和文献报告)如下。

　　(1)皮肤及皮下组织：皮疹。

　　(2)胃肠道：结肠炎、食管炎(包括巨细胞病毒引起的结肠炎和食管炎)、巨细胞病毒胃炎、胰腺炎、肠穿孔、胃肠出血、胃溃疡、十二指肠溃疡、肠梗阻。

　　(3)感染：严重的、有时会威胁生命的感染，包括脑脊髓膜炎，感染性心内膜炎，结核和非典型性分枝杆菌感染。多瘤病毒感染相关肾病(PVAN),尤其是BK病毒感染导致的PVAN。有进行性多灶性脑白质病的报道，该病有时是致命的。

　　(4)血液系统：粒性白细胞缺乏症，中性粒细胞减少症，全血细胞减少症。在服用吗替麦考酚酯同时选择其他免疫抑制剂联合治疗的患者中有发生单纯红细胞再生障碍性贫血的报告。

对麦考酚钠、麦考酚酸和吗替麦考酚酸酯，以及对本品所含任何赋形剂成分过敏者禁用。

(1)麦考酚钠是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(HGPRT)遗传缺陷的患者，如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

　　(2)育龄妇女患者应避孕。妊娠期妇女使用本品可能增加流产和胎儿先天畸形的风险。哺乳期不应使用本品。

　　(3)接受免疫抑制剂治疗(包括与麦考酚钠联合用药)的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌。暴露在阳光下和紫外光下应该穿着保护衣和使用高防晒指数的防晒霜。

　　(4)免疫系统的过度抑制增加了感染的易感性，包括机会感染、致命性感染和败血症。致命性感染会出现在接受免疫抑制的患者中。应认真监测接受麦考酚钠治疗的患者。

　　(5)患者一旦出现任何感染迹象、意外擦伤、流血或骨髓抑制现象应立即报告。应当根据医生的判断调整剂量。

　　(6)在接受免疫抑制剂，包括麦考酚酸(MPA)衍生物，Myfortic和MMF治疗的患者中，报告了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒再活化的病例。建议监控感染了乙肝(HBV)或丙肝(HCV)病毒，并伴有活动性乙肝(HBV)或丙肝(HCV)临床和实验室体征的患者。

　　(7)使用吗替麦考酚酯(MMF)患者中已有进行性多灶性脑白质病(PML)的病例报道，有时该疾病是致命的，吗替麦考酚酯代谢产物即为本品的活性成分MPA,故本品可能也存在导致PML的潜在危险。医生在对免疫抑制患者报告的神经系统症状鉴别诊断时需考虑PML的可能性，并请神经专科医师会诊。应注意发生多瘤病毒相关肾病(PVAN)(可造成严重后果包括肾功能恶化和肾移植失败。患者监测可能会对检查PVAN风险的患者有帮助),尤其是BK病毒感染所致PVAN患者，在使用免疫抑制剂时发生肾功能恶化的鉴别诊断。发生PML或PVAN的患者需减少免疫抑制剂总量，但降低免疫抑制剂用量可能会增加移植器官排斥反应的风险。

　　(8)接受麦考酚钠治疗的患者需要注意可能出现的中性粒细胞减症，该病症可能与服用的麦考酚钠、联合给药方案、病毒感染有关或者与以上诱因的综合作用有关。服用麦考酚钠的患者应当在第一个月内每周、第二、三个月内每两周进行完整的血细胞计数检查，然后在第一年内每月进行完整的血细胞计数检查。如果发现中性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对计数<1.5×10³/ml)恶化，则需要暂停或停用麦考酚钠。

　　(9)在服用吗替麦考酚酯(MMF)同时选择其他免疫抑制联合治疗的患者中，有发生单纯红细胞再生障碍性贫血(RPCA)的报告。在一些发生单纯红细胞再生障碍性贫血(RPCA)的病例中发现降低MMF使用剂量或者停用MMF可以逆转RPCA的发展。然而在移植患者中，降低免疫抑制剂的剂量会增加移植排斥反应的风险。为了最大限度降低发生移植排斥反应的风险，只有在适当的监控下才可以改变本品的治疗。

　　(10)在接受麦考酚钠治疗期间疫苗的作用会减弱并且应该避免使用减毒活疫苗。

　　(11)由于已经证明麦考酚钠的衍生物与消化系统不良反应发生的增加有关，包括罕见的胃肠溃疡和出血穿孔，患有严重消化系统疾病的患者应当谨慎使用麦考酚钠。

　　(12)麦考酚钠在临床研究中已经与以下多种药物联合使用：抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗、环孢素微乳剂和皮质激素。尚未研究麦考酚钠与其他免疫抑制剂联合使用的有效性和安全性。

(1)硫唑嘌呤：由于尚未进行与该药物联合使用的研究，建议不要将麦考酚钠与硫唑嘌呤联合使用。

　　(2)活疫苗：活疫苗不能用于免疫反应低下的患者。对其他疫苗的抗体反应也可能会削弱。

　　(3)阿昔洛韦：在肾功能不全时可能出现麦考酚酸葡萄糖醛酸苷(MPAG)和阿昔洛韦的血浆浓度升高。因此，可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致MPAG和阿昔洛韦浓度的进一步升高。在此种情况下，患者应当接受仔细的追踪观察。

　　(4)含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少麦考酚钠的吸收。麦考酚钠和含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂联合使用会导致MPA整体暴露量降低37%和MPA最大浓度降低25%。当麦考酚钠与抗酸剂(含有镁和铝氢氧化物)联合使用时应谨慎使用。

　　(5)质子泵抑制剂：健康志愿者同服MMF1000mg与泮托拉唑40mg,每日2次，使MPA AUC降低27%,MPA C_max降低57%。然而，同一研究中，麦考酚钠与泮托拉唑同服未观察到MPA药动学的改变。

　　(6)考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物：由于具有阻断药物肠循环的作用，考来烯胺可能会降低MPA的整体暴露量。与考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物联合用药时可能会降低麦考酚钠的效果，应谨慎使用。

　　(7)更昔洛韦：MPA和MPAG的药代动力学性质不受加入更昔洛韦而影响。MPA治疗剂量对更昔洛韦的清除率没有影响。然而，对肾功能不全患者联合使用麦考酚钠和更昔洛韦时，应当仔细观察更昔洛韦的推荐剂量和进行患者监护。

　　(8)他克莫司：一项在稳定期肾移植患者中进行的钙调神经磷酸酶交叉研究中，在环孢素及他克莫司治疗过程中测量麦考酚钠的稳态药代动力学参数。MPA的平均曲线下面积(AUC)提高19%,最大浓度(C_max)降低大约20%。相反，与使用环孢素治疗相比，使用他克莫司治疗时MPAG的AUC和C_max都降低了约30%。

　　(9)口服避孕药：口服避孕药经过氧化代谢，而麦考酚钠经过葡萄糖苷酸化代谢。临床上口服避孕药应不会对麦考酚钠药代动力学产生影响。然而，尚不知道麦考酚钠对口服避孕药药代动力学的长期影响，口服避孕药的有效性有可能会受到不利影响。

　　(10)环孢素A:对稳定期肾移植患者进行研究时，环孢素A的药代动力学不受稳定剂量的麦考酚钠影响。

麦考酚钠肠溶片：180mg。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5