RecombinantHumanActivatedFactor(rh Ⅶ a)

(1)血友病甲或血友病乙患者，血液中存在因子Ⅲ或因子IX抑制物时并发出血事件。

　　(2)血友病甲或血友病乙患者，血液中存在因子NⅢ或因子IX抑制物时，需进行有创性操作中预防出血。

　　(3)先天性因子Ⅲ缺乏患者，需进行有创性操作中预防出血。

　　(4)先天性因子Ⅱ缺乏患者发生出血事件。

　　(5)重症肝病患者进行肝移植、肝肿瘤切除术的预防出血或并发出血事件。

按下列规定用灭菌注射用水配制：①1.2mg(1200μg)+2.2ml灭菌注射用水，②2.4mg(2400μg)+4.3ml灭菌注射用水，③4.8mg(4800μg)+8.5ml灭菌注射用水。配制时稀释液应沿小瓶侧壁流下，不应直接注射在rh Ⅶ a冻干粉剂上。配制时宜轻轻旋转小瓶，直至粉剂全部溶解，避免剧烈振荡小瓶。配制后溶液呈无色透明，应在3小时内使用，已抽入注射器的药液应立即使用，不能贮存。已配制的rh Ⅶ a抽入注射器后，应更换适宜的静脉注射针，在2～5分钟内经静脉缓慢推注给药。

(1)药效学    rh Ⅶ a为一种凝血因子，是维生素K依赖性糖蛋白，由406个氨基酸残基组成，分子量为50000。因子Ⅶ基因在幼仓鼠肾细胞(BHK细胞)中克隆及表达，生成的rh Ⅶ a以单链形式分泌至含新生小牛血清的培养介质，经色谱纯化制成。rh Ⅶ a和体内组织因子结合后可激活因子Ⅹ及因子Ⅸ,分别生成Ⅹa及Ⅸa。而Ⅹa在因子V的辅助下使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶一旦生成则使纤维蛋白酶原转化为纤维蛋白，并进一步网络血小板和红细胞，最终形成牢固的红色血栓，即通过外源性凝血途径；同时凝血酶还直接激活血小板，发生血小板聚集，形成白色血栓。此外，被rh Ⅶ a激活的Xa在因子Ⅲ的辅助下，通过内源性凝血途径激活因子X,同样经凝血酶纤维蛋白生成而最终形成红色血栓。体外研究显示，随加入血液中的rh Ⅶ a量的增高.凝血酶的生成也增多，呈剂量依赖效应。由于只在体内损伤部位存在组织因子，故rh Ⅶ a输注后的凝血仅发生于损伤部位，而不会引起全身性的凝血。此外，rh Ⅶ a只与活化的血小板有低亲和力的结合，随后独立于组织因子直接激活因子Ⅹ,循上述途径最终生成红色血栓。但活化的血小板也存在于损伤部位，故由此造成的凝血也只发生于损伤部位。

　　(2)药动学    血友病患者中药动学研究结果：15例患者单剂rh Ⅶ a17.5μg/kg、35μg/kg及70μg/kg给药后检测稳态表观分布容积(V_ss)的中位数为103ml/kg,清除率中位数为33ml/(h·kg)、半衰期(t_1/2β)2.3小时。在先天性因子Ⅲ缺乏症患者药动学研究结果：单剂rh Ⅶ al5μg/kg和30μg/kg给药后检测V_ss为280ml/kg~290ml/kg、总CLs为70.8ml/(h·kg)~79.1ml/(h·kg)、t_1/2为2.82～3.11小时。

(1)最常见的不良反应是发热、注射部位反应、关节痛、头痛、恶心、呕吐、全身酸痛、皮疹、水肿、低血压及出血。严重不良反应：在一组298例血友病患者中，有2例发生血栓形成，1例弥散性血管内凝血(DIC),胃肠道出血和腹膜后出血各1例。其他尚有心肌缺血、心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞及超敏反应的个案报道。

　　(2)因子Ⅲ缺乏患者使用rh Ⅶ a后，有个别患者产生抗因子Ⅱ抗体，但这些患者既往曾使用过人血浆和(或)人血浆来源的因子Ⅲ。某些病例的抗体在体外显示有抗因子Ⅶ效应。

已知对rh Ⅶ a或其中任何组分过敏者禁用，已知对小鼠、仓鼠或牛蛋白过敏者也禁用。

(1)本品应在有使用血液制品丰富经验的医师指导下应用。

　　(2)动脉粥样硬化、血液高凝状态或易栓症、有确定的心脑血管病史应慎用。

　　(3)给予rh Ⅶ a前后应检测凝血酶原时间(PT),有条件时同时测定因子Ⅱ活性。用药后应动态观察上述指标，随时调整剂量，使其控制在预期水平范围之内。

　　(4)用药后除观察有无达到预防或治疗出血的目的外，应密切监查患者是否发生凝血激活或血栓形成的症状和体征，并结合实验室监测结果，决定是否减低剂量或停用。

　　(5)不宜和凝血酶原复合物合用，否则有可能增加血栓事件的发生。

　　(6)临床达到止血后，应维持给药一段时间，但宜尽量缩短止血后的给药时间。

　　(7)用药过程中一旦发生过敏反应(广泛皮疹、胸部紧迫感、呼吸困难、低血压、休克等)应立即停药，同时采取紧急救治措施。

　　(8)临床前的体内、外研究未见rh Ⅶ a有致染色体断裂活性。在雄性和雌性大鼠的生殖研究中，3mg/kg剂量时交配行为、生育能力、或同窝仔鼠特征均无影响。无致畸胎证据。

　　(9)尚无妊娠期妇女临床研究的对照资料，妊娠期妇女应慎用，只有潜在效益大于对胎儿的潜在风险时才选用。国际上将本品的妊娠安全性分级定位C级。

　　(10)本品是否经人乳分泌尚无资料，哺乳期妇女应用本品时原则上应中断哺乳。

　　(11)本品尚无在儿童及老年人进行临床研究的资料，故应慎用。

本品与其他药物的相互作用尚未充分肯定。应避免和凝血酶原复合物同时应用。有报告本品和抗纤维蛋白溶解药物同时应用，已发生50次以上的不良事件，故不宜合用。本品也不应和其他药物混合后输注。

rh Ⅶ a以白色冻干粉剂包装在密闭的白色玻璃小瓶内，瓶塞为溴丁基橡皮，再用铅盖封闭。rh Ⅶ a有三种规格：(1)1.2mg(1200μg);(2)2.4mg(2400μg);(3)4.8mg(4800μg)。

中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5