Dianhaichun

lohexol

C₁₉H₂₆I₃N₃O₉  821.14

　　本品为5-［乙酰基（2，3-二羟丙基）氨基]-N,N'-双（2，3-二羟丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺。按无水与无溶剂物计算，含C₁₉H₂₆I₃N₃O₉应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末；无臭；有引湿性。

　　本品在水或甲醇中极易溶解，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。

　　比旋度  取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度应为-0.5°至+0.5°。

可用于心血管造影、尿路造影、CT增强检查、椎管造影、经椎管蛛网膜下隙注射后CT脑池造影、关节腔造影、经内窥镜胰胆管造影(ERCP)、疝或痿道造影、子宫输卵管造影、涎腺造影、经皮肝胆管造影(PTC)、窦道造影、胃肠道造影和“T”型管造影等。

给药剂量取决于检查的种类、患者的年龄、体重、心输出量和全身情况及使用的技术，参阅表21-1至表21-4。

(1)药效学 本品对脏器和血管有增强效应。

　　(2)药动学：据报道，本品静脉注射后，24小时内以原状在尿液中排出的近乎百分之百，尿液中本品最高浓度出现在注射后的一小时内，没有代谢物产生。

(1)常见的不良反应为轻度的感觉异常，如热感或暂时性的金属味觉。胃肠道反应如恶心、呕吐也很少见。过敏样反应较少见，通常表现为轻度的呼吸道和皮肤反应，如呼吸困难、皮疹、红斑、荨麻疹、瘙痒和血管神经性水肿，它们可在注射后立即出现也可在几天后出现。严重的反应如喉头水肿、支气管痉挛或肺水肿非常少见。

　　(2)在动脉内注射造影剂所引起的不良反应性质与注射的部位和剂量有关。外周血管造影常会引起远端的热感和疼痛(发生率>1:10)。

　　(3)鞘内注射后的不良反应可能在检查后几小时甚至几天后延迟出现。其发生率与单独腰穿相似。头痛、恶心、呕吐和头晕很常见，主要与穿刺点脑脊液渗漏引起蛛网膜下隙压力下降有关。

对碘过敏者禁用。

(1)有过敏、哮喘和对含碘制剂有过不良反应的需特别注意。对这些病例可考虑使用预防用药，如糖皮质激素，H₁、H₂组胺受体拮抗剂等。

　　(2)碘对比剂可激发过敏样反应或其他过敏反应的表现要做好急救准备。

　　(3)体外试验中，非离子型对比剂对凝血系统的影响-较离子型对比剂为轻。在施行血管造影术时，应十分小心在血管内的技术操作，不时地用肝素化的氯化钠注射液灌洗导管以减少与操作技术相关的血栓形成和栓塞。

　　(4)实验性动物研究的结果并不直接或间接表明在人类生殖、胚胎或胎儿发育中的损害作用。碘海醇不应用于妊娠期妇女，除非临床医生认为利远大于弊时。造影剂在人类的乳汁中排出极少，再者通过胃肠道吸收的量也极少。因此对吃奶的婴儿损害的可能性很小。

　　(5)使用对比剂可能会导致短暂性肾功能不全，这可使服用双胍类降糖药(二甲双胍)的糖尿病患者发生乳酸性酸中毒。作为预防，在使用对比剂前48小时应停服双胍类降糖药，只有在肾功能稳定后再恢复用药。

　　(6)所有的碘对比剂都会影响甲状腺功能的测定，甲状腺碘结合能力下降会持续几周。

　　(7)血清和尿中高浓度的对比剂会影响胆红素、蛋白或无机物(如铁、铜、钙和磷)的实验室测定结果。在使用对比剂的当天不应做这些检查。

　　(8)虽然没有明确的配伍禁忌，碘海醇仍不应与其他药物直接混合使用。应使用单独的注射器。

二周内用白细胞介素-2治疗的患者其延迟反应的危险性会增加(感冒样症状和皮肤反应)。

碘海醇注射液(按碘计):(1)10ml:3g;(2)20ml:6g;(3)20ml:7g;(4)50ml:7g;(5)50ml:9g;(6)50 ml:12 g;(7)50ml:15g;(8)50ml:17.5g。

（1）取本品约50mg，置坩埚中，小火加热，即分解产生紫色的碘蒸气。

　　（2）取有关物质项下的供试品溶液作为供试品溶液；另取碘海醇对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液，作为对照品溶液。照有关物质项下的色谱条件，取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液两主峰（内、外异构体）的保留时间应分别与对照品溶液相应两主峰的保留时间一致。

　　（3）取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在244nm的波长处有最大吸收。

　　（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1069图）一致。

溶液的颜色  取本品16.18g（按无水物计），加水溶解并稀释至25ml，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在400nm、420nm与450nm波长处的吸光度分别不得过0.180、0.030与0.015。

　　游离碘  取本品2.1g，置50ml具塞离心管中，加水20ml，充分振摇使溶解。加甲苯5.0ml与1mol/L硫酸溶液5.0ml，振摇，离心15分钟，甲苯层不得显粉红色。

　　无机碘化物  取本品5.0g，加水20ml使溶解，照电位滴定法（通则0701），用硝酸银滴定液（0.001mol/L）滴定，以银电极为指示电极，甘汞电极为参比电极指示终点。每lml硝酸银滴定液（0.001mol/L）相当于126.9μg的Ｉ。硝酸银滴定液（0.001mol/L）的消耗量不得过0.39ml（碘离子0.001%）。

　　离子化合物  实验前须用水将所用仪器洗涤5次。取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中含20mg的溶液，作为供试品溶液；另取氯化钠，加水溶解并稀释制成每1ml中含2.0μg的溶液，作为对照品溶液。分别测定上述两种溶液的电导率，供试品溶液的电导率不得大于对照品溶液的电导率（0.01%）。

　　游离芳香胺  照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定。

　　供试品溶液  取本品约0.2g，精密称定，置50ml量瓶中，加水15ml使溶解，摇匀。

　　对照品溶液  取杂质I对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，精密量取10ml，置50ml量瓶中，加水5ml，摇匀。

　　空白溶液  取水15ml，置50ml量瓶中。

　　测定法  将上述三个50ml量瓶置冰浴中5分钟，分别精密加入5mol/L盐酸溶液3ml，摇匀，加2%亚硝酸钠溶液2.0ml，摇匀，放置4分钟，再加4%氨基磺酸溶液2.0ml，摇匀，放置1分钟，自冰浴中取出，各加入临用新制的盐酸荼乙二胺溶液（取盐酸萘乙二胺1g，加70%丙二醇溶液1000ml使溶解）2.0ml，用水稀释至刻度，摇匀，放置5分钟。以反应后的空白溶液为参比，取供试品溶液与对照品溶液，在495nm的波长处分别测定吸光度。

　　限度  供试品溶液的吸光度不得大于对照品溶液的吸光度（0.05%）。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液。

　　系统适用性溶液  取杂质II对照品与杂质Ⅲ对照品各适量，分别加水溶解并稀释制成每1ml中各约含75μg的溶液，作为对照品溶液（1）与对照品溶液（2）；再取碘海醇对照品约37.5mg，置25ml量瓶中，加对照品溶液（1）与对照品溶液（2）各1.0ml，用水稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以水为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为254nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求  调节流速使碘海醇外异构体峰的保留时间约为20分钟。系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质II峰、碘海醇内异构体峰、碘海醇外异构体峰、O-烷基化合物峰、杂质Ⅲ峰，杂质II峰与杂质Ⅲ峰之间的分离度应大于20.0。

　　测定法  取供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度  供试品溶液色谱图中，除相对碘海醇内异构体峰保留时间的0.84-1.0倍之间的色谱峰不计，其他杂质按峰面积归一化法计算，在相对碘海醇外异构体峰保留时间的1.1～1.4倍之间如有O-烷基化合物杂质峰群，各杂质峰面积的和不得大于总峰面积的0.6%，其他单个杂质峰面积不得大于总峰面积的0.1%，其他杂质峰面积的和不得大于总峰面积的0.3%。

　　残留溶剂  3-氯-1，2-丙二醇  照气相色谱法（通则0521）测定。

　　供试品溶液  取本品约1g，精密称定，置5ml具塞试管中，加正己烷1.0ml，超声10分钟，静置，取上清液。

　　对照品溶液  取3-氯-1，2-丙二醇适量，精密称定，加正己烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　色谱条件  以10%聚乙二醇20M为固定液的毛细管柱为色谱柱，柱温为165℃；进样体积3μl。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度  按外标法以峰面积计算，3-氯-1，2-丙二醇不得过0.010%。

　　甲醇、异丙醇、正丁醇与甲氧基乙醇  照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液  取本品约2g，精密称定，置20ml顶空瓶中，精密加水5ml，密封，振摇使溶解。

　　对照品溶液  分别取甲醇、异丙醇、正丁醇与甲氧基乙醇各适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含甲醇、异丙醇、正丁醇与甲氧基乙醇各0.02mg的混合溶液，精密量取5ml，置20ml顶空瓶中，密封。

　　色谱条件  以聚乙二醇20M为固定液（或极性相近的固定液）的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持5分钟，先以每分钟2℃的速率升温至60℃，继以每分钟10℃的速率升温至110℃，再以每分钟50℃的速率升温至200℃，维持3分钟；检测器温度为300℃；进样口温度为200℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求  对照品溶液色谱图中，各峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法  取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度  按外标法以峰面积计算，甲醇、异丙醇与甲氧基乙醇均不得过0.005%，正丁醇应符合规定。

　　水分  取本品，照水分测定法（通则0832第一法）测定，含水分不得过4.0%。

　　炽灼残渣  取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　铁盐  取炽灼残渣项下遗留的残渣，加盐酸1ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸1ml与水适量，置水浴上加热，滤过，坩埚用水洗涤，合并滤液与洗液使成25ml，依法检查（通则0807），与标准铁溶液1.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.001%）。

　　重金属  取本品1.0g，依法检查（通则0821第一法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.5g，精密称定，加5%氢氧化钠溶液25ml与锌粉0.5g，加热回流30分钟，放冷，冷凝管用少量水洗涤，滤过，用水洗涤容器与滤器3次，每次15ml，合并洗液与滤液，加冰醋酸5ml，照电位滴定法（通则0701），用硝酸银滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml硝酸银滴定液（0.1mol/L）相当于27.37mg的C₁₉H₂₆I₃N₃O₉。

造影剂。

遮光，密封，在干燥处保存。

杂质І：R₁=R₂=R₃=R₄=H

　　C₁₄H₁₈I₃N₃O₆     705.02

　　5-氨基-N，N'-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺

　　杂质Ⅱ:R₁=COCH₃，R₂=R₃=R₄=H

　　C₁₆H₂₀І₃N₃O₇  747.06

　　5-乙酰氨基-N，N'-双（2，3-二羟基丙基）-2，4，6-三碘-1，

　　3-苯二甲酰胺

　　杂质Ⅲ

　　C₁₄H₁₉N₃O₈  357.32

　　5-硝基-N，N'-双（2，3-二羟基丙基）-1，3-苯二甲酰胺

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5