Zhusheyong Liangxingmeisu B

Amphotericin B for Injection

本品为两性霉素B与去氧胆酸钠加适量磷酸盐缓冲剂制成的无菌冻干品。按平均装量计算，含两性霉素B（C₄₇H₇₃NO₁₇）应为标示量的90.0%～110.0%。

本品为黄色至橙黄色疏松块状物或粉末。

①适用于下列真菌感染的治疗：隐球菌病、皮炎芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、马内菲青霉病，由毛霉属、根霉属、犁头霉属、内胞霉属、蛙粪霉属和暗色真菌、申克孢子丝菌、烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉等所致血流感染、心内膜炎、脑膜炎(隐球菌及其他真菌)、腹腔感染(包括与透析有关或无关者)、尿路感染和眼内炎等；②亦可作为美洲利什曼原虫病的替代治疗药物。

成人①静脉滴注，开始给药时可先试从一次1~5mg或按体重一次0.02~0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg,当增加至一次剂量0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重不超过1mg/kg,每日或隔1~2日给药1次，总累积量1.5～3.0g,疗程1～3个月，也可延长至6个月，需视患者病情及感染种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人单次剂量20～30mg,疗程仍宜较长。②鞘内给药，首次为0.05～0.1mg,以后逐渐增至每次0.5mg,最大量每次不超过1mg,每周给药2～3次，总量15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用脑脊液反复稀释药液，边稀释边缓慢注入以减少不良反应。③持续膀胱冲洗，每日50mg加入1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入40ml药液的速度进行膀胱冲洗5～10日。

　　【儿科用法与用量】(1)静脉滴注开始时，一日0.1～0.25mg/kg,以后渐增至一日1mg/kg,一日1次，疗程1～3个月。

　　(2)AMBL(两性霉素B脂质体)一日3～5mg/kg,缓慢静脉滴注。

　　(3)ABLC(两性霉素B脂质复合体)一日2.5～5mg/kg,静脉滴注时间宜在2小时以上。

　　【儿科注意事项】(1)目前临床应用分3种，两性霉素B脂质复合体(ABLC)、两性霉素B胆固醇复合体(ABCD)和两性霉素B脂质体(AMBL)。

　　(2)含脂质复合制剂静脉滴注时全身反应较两性霉素B去氧胆酸盐为低。

　　(3)适用于隐球菌、念珠菌、毛霉菌等多种真菌感染。

　　(4)静脉滴注过程中可发生寒战、高热、头痛、恶心、呕吐。

　　(5)疗程中可出现肾损伤、血液系统毒性、心血管反应及神经系统症状。

　　(6)本品以注射用水溶解，再以5%葡萄糖注射液稀释，按每小时1mg/kg速度静脉滴注。

(1)药效学    本品为多烯类抗真菌药，可与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢，抑制其生长，导致真菌死亡。常用剂量通常对真菌仅具有抑菌作用，加大剂量(治疗剂量范围内)可能对某些真菌起杀菌作用。

　　(2)药动学    口服吸收少且不稳定。静脉滴注起始剂量每日1～5mg并逐渐递增至每日0.4～0.6mg/kg时，C_max为0.5～2mg/L,C_ss为0.5mg/L。本品与组织结合量大，与组织结合后可逐渐释放，故有双相t_1/2开始t_1/2为24小时，终末t_1/2为15日。血浆蛋白结合率>90%。体内分布广，有炎症的胸水、腹水、滑膜液和眼房水中的药物浓度约为同期血药浓度的2/3;但脑脊液中药物浓度极低，很少超过同期血药浓度的2.5%;仅有微量可进入玻璃体液和正常的羊水中。本品在人体组织中的分布尚缺乏完整资料。氚标记本品应用于灵长类动物实验结果显示，组织中药物浓度最高者为肾，依次为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨组织，脑脊液中药物浓度约为同期血药浓度的2%～4%。本品通过肾脏缓慢排泄(数周至数个月),以活性形式自尿中排出给药量的2%～5%。由于排泄缓慢，在停药后7周尚可自尿中检出该药。本品不易为透析所清除。在体内的代谢途径尚不清楚。

(1)静滴过程中或静滴后数小时可发生寒战、高热、严重头痛、恶心和呕吐，有时可出现血压下降、呼吸急促、眩晕等。

　　(2)几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型，血尿素氮及肌酐升高，肌酐清除率降低，也可引起肾小管性酸中毒。

　　(3)可出现腹泻、消化不良、食欲缺乏、体重减轻等不良反应。

　　(4)由于引起大量钾离子排出，可致低钾血症。

　　(5)血液系统毒性反应可发生正常细胞性贫血，白细胞或血小板减少也偶可发生。

　　(6)肝毒性较为少见，偶可发生肝细胞坏死、急性肝功能衰竭。

　　(7)心血管系统反应滴速过快可引起心室颤动或心脏骤停。本品所引起的低钾血症亦可导致心律失常。本品局部刺激性大，注射部位可发生血栓性静脉炎。

　　(8)神经系统毒性视物模糊或复视、癫痫样发作，偶见引起多发性神经病变。鞘内注射本品可引起严重头痛、发热、呕吐、颈项强直、下肢疼痛、尿潴留等，严重者导致下肢截瘫。

　　(9)偶有过敏性休克、皮疹等发生。

对本品及其成分有过敏史者禁用。

(1)本品毒性大、不良反应多见，故应限用于已确诊的深部真菌感染。由于本品又常是某些致命性全身性真菌感染的唯一有效治疗药物，因此必须充分权衡用药后的获益和可能的风险方可决定是否用药。

　　(2)应用本品时可发生过敏性休克。如果用药过程中出现呼吸窘迫时，应立即停药并予以相应抢救措施，并不可再使用本品。

　　(3)本品主要在体内灭活，仅在肾功能重度减退时其消除半衰期轻度延长，因此伴有肾损害的患者仍可每日或隔日静滴本品，重度肾功能损害者给药间期略予延长。然而由于应用本品时常发生肾功能损害，且肾毒性与剂量有关，故宜给予最小有效治疗剂量。当本品治疗累积量大于4g时，可引起不可逆性肾功能损害。

　　(4)治疗期间应监测以下项目：①肾功能，定期检查尿常规、血尿素氮及血肌酐，疗程开始、剂量递增时需隔日测定1次，疗程进行中尿常规、血尿素氮及血肌酐至少每周检查2次；如血尿素氮或血肌酐值的升高具有临床意义时，则需减量或停药，直至肾功能改善。②周围血象，治疗过程中每周测定1次。③肝功能检查，如发现肝功能异常并逐渐加重者(血胆红素、碱性磷酸酶、血氨基转移酶升高等)应停药。④血钾测定，治疗过程中每周至少测定2次。

　　(5)哺乳期妇女使用本品，对乳儿的风险不能排除，应用本品时宜停止授乳。

　　(6)儿童如有指征应用本品时，应使用最小有效治疗剂量，并严密观察。

　　(7)美国FDA妊娠期用药安全性分级为注射给药B。

(1)由于本品可诱发低钾血症，因此：①除了为减轻本品的不良反应可合用肾上腺皮质激素(可加重低钾血症)外，一般不推荐两者合用；如需合用，则肾上腺皮质激素宜给予最小剂量和最短疗程，并需监测血钾浓度和心脏功能。②可增强潜在的强心苷类不良反应。③可增强神经-肌肉阻滞作用，与具有神经-肌肉阻滞作用的药物合用时应监测患者的血钾浓度。④避免与可延长Q-T间期的药物合用。

　　(2)本品与氟胞嘧啶合用可增强两者药效；但也可增强氟胞嘧啶的毒性，因本品可促使宿主细胞摄取氟胞嘧啶并影响其自肾排泄。

　　(3)氨基糖苷类、抗肿瘤药、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等具有肾毒性的药物以及环孢素等具有肾毒性的免疫抑制药与本品合用时将导致肾毒性增强。

　　(4)骨髓抑制药、放射治疗等均可加重患者贫血，与上述药物同用时需减少本品的剂量。

　　(5)同时应用使尿液碱化的药物可增加本品的排泄，并防止或减少肾小管性酸中毒的发生。同时应用利尿药可能增加引起低钾血症的发生风险，应监测血钾浓度。

　　(6)与三氧化二砷合用，Q-T间期延长的发生风险增加。

注射用两性霉素B:(1)5mg(5000U);(2)25mg(25000U);(3)50mg(50000U)。

在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

碱度  取本品1瓶，加水5ml溶解后，依法测定（通则0631），pH值应为7.2～8.0。

　　溶液的澄清度  取本品5瓶，按标示量分别加水制成每1ml中含5mg的溶液，溶液应澄清；如显浑浊，与1号浊度标准液（通则0902第一法）比较，均不得更浓。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液  取装量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取适量，置棕色量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含两性霉素B 0.8mg的溶液，精密量取适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含两性霉素B 80μg的溶液。

　　溶剂、对照品溶液、系统适用性溶液、灵敏度溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法  见两性霉素B有关物质项下。

　　限度  供试品溶液色谱图（303nm）中如有杂质峰，杂质A（相对保留时间约为0.75）峰面积不得大于两性霉素B峰面积的0.5倍（2.0%），其他单个杂质峰面积不得大于两性霉素B峰面积的0.25倍（1.0%），任何小于两性霉素B峰面积0.025倍的峰忽略不计（0.1%）；供试品溶液色谱图（383nm）中如有杂质峰，按外标法以对照品溶液主峰面积计算，杂质B和杂质D之和不得过标示量的4.0%，其他单个杂质峰不得过标示量的3.0%，小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。303nm处和383nm处检测的杂质总量不得过15.0%。

　　干燥失重  取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过8.0%（通则0831）。

　　细菌内毒素  取本品，依法检查（通则1143），每1mg两性霉素B中含内毒素的量应小于5.0EU。若供鞘内注射，每1mg两性霉素B中含内毒素的量应小于0.90EU。

　　无菌  取本品，用适宜溶剂溶解并稀释后，经薄膜过滤法处理，依法检查（通则1101），应符合规定。

　　其他  应符合注射剂项下有关的各项规定（通则0102）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。临用新制。

　　供试品溶液  取装量差异项下的内容物，精密称取适量，置棕色量瓶中，加N，N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含两性霉素B 0.8mg的溶液，精密量取1ml，置10ml棕色量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

　　溶剂、对照品溶液、色谱条件、系统适用性要求与测定法  见两性霉素B含量测定项下。

抗真菌药。

遮光，密闭，冷处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5