Chajian

Theophylline

本品为1，3-二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物或无水物。按干燥品计算，含茶碱（按C₇H₈N₄O₂计）不得少于99.0%。

本品为白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在乙醇或三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，在乙醚中几乎不溶；在氢氧化钾溶液或氨溶液中易溶。

①支气管与心源性哮喘。②心源性水肿。

（1）茶碱片 ①常用量∶口服 一次0.1～0.2g，一日0.3～0.6g。②极量∶口服一次0.3g，一日1g。

　　（2）茶碱控释片 口服 一次0.1～0.2g，一日0.2～0.4g。

　　（3）茶碱缓释片 口服 本品不可压碎或咀嚼，只能沿划痕掰开。成人或12岁以上儿童，起始剂量为0.2～0.4g，一日1次，晚间用100ml温开水送服。剂量视病情和疗效调整，但日剂量不超过0.9g，分2次服用。

　　（4）茶碱控释胶囊 口服 吞服整个胶囊，或将胶囊中的小丸倒在半食匙温水中吞服，每12小时1次。成人∶一次0.2～0.3g。儿童∶1～9岁，一次0.1g；9～16岁，一次0.2g。

（1）药效学 平滑肌松弛药，对呼吸道平滑肌有直接松弛作用。其作用机制比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高，近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体拮抗药，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此对改善呼吸功能有益。

　　（2）药动学 口服易被吸收，吸收程度视不同的剂型各异，液体制剂和未包衣的片剂吸收快、连续而完全。血药浓度达峰时间∶口服溶液为1小时，未包衣片为2小时，咀嚼片为1～1.5小时，缓释胶囊（片）为4～7小时，保留灌肠为1～2小时。表观分布容积（V_d）为0.3～0.7L/kg，成人与儿童平均为0.45L/kg。蛋白结合率健康成人中等（约60%）。半衰期（t_1/2）新生儿为（6个月内）>24小时，小儿（6个月以上）为（3.7±1.1）小时，成人（不吸烟并无哮喘者）为（8.7±2.2）小时，吸烟者（→日吸1～2包）为4～5小时。在肝内被细胞色素P₄₅₀酶系统代谢，由尿中排出，其中约10%为原形药物。

茶碱的毒性常出现在血清浓度为15～20μg/ml，特别是在治疗开始，早期多见恶心、呕吐、易激动、失眠等;当血清浓度超过20μg/ml，可出现心动过速、心律失常;血清中茶碱超过40μg/ml，可有发热、失水、惊厥等症状;严重者甚至呼吸、心跳停止而致死。

美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服、肠道外给药C。

（1）本品可通过胎盘屏障，也能分泌入乳汁，随乳汁排出，哺乳期妇女慎用。

　　（2）新生儿血浆清除率可降低，血清浓度增加，应慎用。

　　（3）老年人因血浆清除率降低，潜在毒性增加，55岁以上患者慎用。

（1）地尔硫草、维拉帕米可干扰茶碱在肝内的代谢，与本品合用，增加本品血药浓度和毒性。

　　（2）西咪替丁、雷尼替丁可降低本品肝清除率，合用时可增加茶碱的血清浓度和（或）毒性。

　　（3）某些抗菌药物，如大环内酯类的红霉素、喹诺酮类的依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星及克林霉素、林可霉素等可降低茶碱清除率，增高其血药浓度，尤以依诺沙星显著，当茶碱与上述药物伍用时，应适当减量。

　　（4）苯巴比妥、苯妥英、利福平可刺激茶碱肝中代谢，结果加快茶碱的清除率;茶碱也干扰苯妥英的吸收，两者血浆中浓度均下降，合用时应调整剂量。

　　（5）与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加。影响锂盐的作用。

　　（6）与美西律合用，可减低茶碱清除率，增加血浆中茶碱浓度，需调整剂量。

　　（7）与咖啡因或其他黄嘌呤类药并用，可增加其作用和毒性。

茶碱缓释片∶0.1g。

　　茶碱控释胶囊∶（1）50mg；（2）0.1g；（3）0.2g；(4)0.3g。

（1）取本品约10mg，加盐酸1ml与氯酸钾0.1g，置水浴上蒸干，遗留浅红色的残渣，遇氨气即变为紫色；再加氢氧化钠试液数滴，紫色即消失。

　　（2）取本品约50mg，加氢氧化钠试液1ml溶解后，加重氮苯磺酸试液3ml，应显红色。

　　（3）取本品约10mg，加水5ml溶解，加氨-氯化铵缓冲液（pH8.0）3ml，再加铜吡啶试液1ml，摇匀后，加三氯甲烷5ml，振摇，三氯甲烷层显绿色。

　　（4）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集272图）一致。

酸度取本品0.10g，加热水25ml溶解后，加甲基红指示液1滴与氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.20ml，应显黄色。

　　有关物质照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液取本品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含2mg的溶液。

　　对照溶液精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液。

　　系统适用性溶液取茶碱与可可碱各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含10μg的混合溶液。

　　色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以醋酸盐缓冲液（取醋酸钠1.36g，加水100ml使溶解，加冰醋酸5ml，再加水稀释至1000ml，摇匀）-乙腈（93∶7）为流动相；检测波长为271nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求系统适用性溶液色谱图中，理论板数按茶碱峰计算不低于5000，可可碱峰与茶碱峰之间的分离度应大于2.0。

　　测定法精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（0.5%）。

　　干燥失重取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过9.5%；如为无水茶碱，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣不得过0.1%（通则0841）。

取本品约0.3g，精密称定，加水50ml，微温溶解后，放冷，加硝酸银滴定液（0.1mol/L）25ml，再加溴麝香草酚蓝指示液1ml，摇匀，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C₇H₈N₄O₂。

平滑肌松弛药。

密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5