Zhusheyong Xiaosuan Yishanlizhi

Isosorbide Dinitrate for Injection

本品为硝酸异山梨酯与适量赋形剂、助溶剂制成的无菌冻干品。含硝酸异山梨酯(C₆H₈N₂O₈)应为标示量的90.0%～110.0%。

本品为白色或类白色的疏松块状物或粉末。

①冠心病长期治疗心绞痛的预防心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄和（或）利尿药联合应用。②治疗慢性充血性心力衰竭。③肺动脉高压的治疗。

注射药　静脉滴注，可用本品注射液10mg，加入5%葡萄糖注射液250ml静脉注滴，从40μg/min开始，根据情况每4～5分钟增加10～20μg/min。一般药量为每小时2～10mg，药量须根据患者反应而调节。用药期间，必须密切监测心率及血压。

　　药物过量时，与血管过度扩张有关的反应有颅内压增高、眩晕、心悸、视物模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、癫痫发作或死亡，无特异的拮抗药可对抗其血管扩张作用，用肾上腺素和其他动脉收缩药可能弊大于利，处理方法包括抬高患者的下肢以促进静脉回流以及静脉补液。也可能发生高铁血红蛋白血症，治疗方法是静脉注射亚甲蓝1～2mg/kg。

（1）药效学　硝酸异山梨酯主要药理作用是松弛血管平滑肌。其在体内代谢生成单硝酸异山梨酯，后者释放一氧化氮，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸增多，从而松弛血管平滑肌。

　　（2）药动学　口服吸收完全，生物利用度口服为22%，舌下含服为59%。蛋白结合率低。口服15～40分钟起效，持续4～6小时；舌下2～5分钟起效，15分钟达最大效应，作用持续1～2小时；缓释片30分钟起效，持续作用12小时。喷雾剂进入口腔后，立即经黏膜吸收，5～7.5分钟血药浓度达峰值。本品主要在肝脏代谢，口服首过效应明显，经酶脱硝后生成具有活性的中间代谢物2-单硝基异山梨酯和5-单硝基异山梨酯，经肾排出。注射静脉、舌下含服、口服的t_1/2分别为20分钟、1小时和4小时。口腔喷雾后半衰期为30～60分钟。

本品用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。偶见血压明显降低、心动过缓和心绞痛加重，罕见虚脱及晕厥。

（1）急性循环衰竭（休克、循环性虚脱）、严重低血压（收缩压<90mmHg）、急性心肌梗死伴低充盈压（除非在有持续血流动力学监测的条件下）、肥厚梗阻型心肌病、缩窄性心包炎或心包填塞、严重贫血、青光眼、颅内压增高、原发性肺动脉高压、对硝基化合物过敏者。

　　（2）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药、肠道外给药、经皮给药、口含C。

主动脉或二尖瓣狭窄、直立性低血压慎用。不应突然停止用药，以避免反跳现象。

（1）与其他血管扩张药、钙通道阻滞药、β受体拮抗药、降压药、三环类抗抑郁药及乙醇合用，可增强本类药物的降血压效应。

　　（2）可加强二氢麦角碱的升压作用。

　　（3）同时使用类固醇类抗炎药可降低本药的疗效。

　　（4）禁止与磷酸二酯酶-5抑制药（如西地那非合用，两者合用可发生显著低血压）。

注射用硝酸异山梨酯∶（1）2.5mg；（2）5mg；（3）10mg；(4)20mg；(5)25mg。

(1)取本品适量(约相当于硝酸异山梨酯10mg)，置试管中，加水1ml与硫酸2ml，混匀，溶解后放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液3ml，使成两液层，接界面显棕色。

　　(2)取本品适量(约相当于硝酸异山梨酯2mg)，加临用新制的10%儿茶酚溶液3ml，摇匀，滴加硫酸6ml，随加随振摇，即显暗绿色。

　　(3)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

酸碱度　取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含硝酸异山梨酯1.0mg的溶液，依法测定(通则0631)，pH值应为5.5～7.5。

　　溶液的澄清度与颜色　取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含硝酸异山梨酯1.0mg的溶液，溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液(通则0901第一法)比较，不得更深。

　　含量均匀度(除25mg外)　 以含量测定项下测得的每瓶含量计算，应符合规定(通则0941)。

　　有关物质　照高效液相色谱法(通则0512)测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加流动相超声使硝酸异山梨酯溶解并定量稀释制成每1ml中约含硝酸异山梨酯1mg的溶液，滤过，取续滤液。

　　对照溶液　取杂质Ⅰ对照品与单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含0.5mg的混合溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件与系统适用性要求　见硝酸异山梨酯有关物质项下。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ峰和单硝酸异山梨酯峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，均不得过硝酸异山梨酯标示量的0.5%；其他单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液中硝酸异山梨酯峰面积的0.5倍(0.5%)，杂质总量不得过1.0%。

　　水分　取本品，照水分测定法(通则0832第一法)测定，含水分不得过3.0%。

　　细菌内毒素　取本品，依法检查(通则1143)，每1mg硝酸异山梨酯中含内毒素的量应小于15EU。

　　无菌　取本品，用0.1%无菌蛋白胨水溶液溶解，经薄膜过滤法处理，用0.1%无菌蛋白胨水溶液冲洗(每膜不少于100ml)，以金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，依法检查(通则1101)，应符合规定。

　　其他　应符合注射剂项下有关的各项规定(通则0102)。

照高效液相色谱法(通则0512)测定。

　　供试品溶液　取本品10瓶，分别加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含硝酸异山梨酯0.1mg的溶液。

　　对照品溶液　取硝酸异山梨酯对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇适量使溶解，用水稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取硝酸异山梨酯对照品与单硝酸异山梨酯对照品适量，加甲醇适量使溶解，用水稀释制成每1ml含硝酸异山梨酯5μg、单硝酸异山梨酯0.1mg的混合溶液。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(50：50)为流动相；检测波长为230nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，理论板数按硝酸异山梨酯峰计算不低于5000，单硝酸异山梨酯峰与硝酸异山梨酯峰之间的分离度应大于2.0。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每瓶的含量，并求得10瓶的平均含量。

血管扩张药。

密闭，凉暗处保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5