Aodanping

Olanzapine

本品为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基）-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂。按干燥品计算，含C₁₇H₂₀N₄S应为98.0%～102.0%。

本品为黄色结晶性粉末。

　　本品在丙酮或三氯甲烷中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为191～196℃。

　　吸收系数取本品适量，精密称定，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含8μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401），在259nm的波长处测定吸光度，吸收系数（）为723～767。

①精神分裂症；②可用于急性期控制症状，恢复期巩固疗效以及长期维持治疗以预防复发③治疗中重度躁狂发作；④对治疗有效的躁狂患者，预防双相情感障碍的复发。

口服（1）成人治疗剂量为一日10～20mg，维持量一般为一日10mg，根据病情和耐受情况调整剂量。

　　（2）老年、女性、非吸烟、有低血压倾向、严重肾功能损害或中度肝功能损害患者起始剂量为一日5mg，递增剂量应慎重，每次5mg，至少间隔一周。

（1）药效学　本品与多种受体具有亲和力，包括5-HT_2A/C、5-HT₃、5-HT₆、多巴胺D_1~5、M_1~5、α₁及H1受体，对5-HT₂受体的亲和力比多巴胺D₂受体高。本品可拮抗5-HT、多巴胺和M受体，选择性地抑制间脑边缘系统多巴胺能神经功能，而对纹状体的多巴胺能神经功能影响很小。在低于产生僵住反应（运动系统不良反应指标）的剂量时，能减少条件性回避反应（测试抗精神病作用的指标）。

　　（2）药动学　口服吸收良好，不受进食影响，有首关代谢，达峰时间为5～8小时（口服）或15～45分钟（肌内注射）。血浆蛋白结合率为93%，可进入乳汁。本品在肝脏经肝药酶CYPlA2和CYP2D6代谢，形成无活性的10-N-葡糖醛酸和4'-N-去甲基奥氮平。约57%奥氮平主要以代谢物的形式从尿中排出，30%从粪便排出。半衰期为30～38小时，女性长于男性，正常老年人（65岁及以上）半衰期延长。

（1）常见的不良反应（>10%）为嗜睡和体重增加，用药前体重指数（BMI）较低者体重增加明显。

　　（2）少见的不良反应（1%～10%）头晕、食欲增强、外周性水肿、直立性低血压，锥体外系反应包括迟发性运动障碍。抗胆碱作用包括口干和便秘。另外还有ALT和AST的一过性升高，尤其是在用药初期。血浆催乳素浓度偶见一过性轻度升高，但与安慰剂无差异，且罕见相关临床表现（如男性乳房增大、泌乳），绝大多数患者无需停药即可恢复正常。与其他抗精神病药物合用时，偶见无症状性的血液学改变如嗜酸粒细胞增多。

　　（3）罕见不良反应（<1%）光敏反应、肌酸磷酸激酶升高。

　　（4）有些患者服药后可引起血糖升高，原有高血糖和有糖尿病史者偶可发生酮症酸中毒或昏迷，甚至危及生命。部分患者出现脂代谢异常。

　　（5）个别患者可引起皮疹、肝炎和阴茎异常勃起，极少数患者出现抽搐，其中多有抽搐既往史和抽搐高危因素。

（1）对本品过敏者禁用。

　　（2）闭角型青光眼患者禁用。

　　（3）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C。

（1）哺乳妇女慎用。

　　（2）老年患者起始剂量为5mg。

　　（3）需慎用的情况∶①有低血压倾向的心血管和脑血管疾病患者。②肝功能损害、前列腺肥大、麻痹性肠梗阻和癫痫患者。③操作危险性机器包括机动车患者应慎用。④任何原因所致的白细胞和中性粒细胞降低的患者，药物所致骨髓抑制/毒性反应史，伴发躯体疾病、放疗或化疗所致的骨髓抑制患者。但许多由氯氮平所致粒细胞减少症或粒细胞缺乏症病史的患者使用奥氮平后未见复发。

　　（4）糖尿病和存在糖尿病高危因素的患者用药时应定期进行血糖监测。

　　（5）逾量时的不良反应用药300mg（常规剂量的30倍）时可见嗜睡、发音含糊，另外可能有视物模糊、呼吸抑制、低血压等。用药过量处理∶本品无特殊解毒药，中毒时应给予支持疗法和对症处理。洗胃（如患者意识不清，应先插管）和给予活性炭，可减少奥氮平的吸收。应妥善处理低血压和循环衰竭，如静脉补液和给予肾上腺素受体激动药（如去甲肾上腺素，但不可使用肾上腺素，因为本品拮抗α受体，显示出肾上腺素激动β受体的效应，导致血压进一步降低）。应给予心血管系统监护以防心律失常。患者意识恢复前应予密切观察。

　　（6）老年人用药后易产生直立性低血压，用药时应常规定时测血压。

　　（7）增加痴呆相关精神病（痴呆精神行为症状）患者的死亡风险。增加痴呆患者心脑血管病风险。

（1）本品的代谢可受CYP1A2抑制药或诱导药的影响，氟伏沙明、环丙沙星和酮康唑等CYP1A2抑制药可显著地抑制本品代谢；吸烟和卡马西平能诱导CYPlA2的活性，加快本品代谢，合用时注意药物相互作用。

　　（2）服用本品的同时服用乙醇可出现镇静作用增强；与其他作用于中枢神经系统的药物合用时应谨慎。

　　（3）本品可拮抗多巴胺受体激动药的作用。

（4）可引起Q-T间期延长的药物也应避免与本品合用。

奥氮平片∶（1）2.5mg；（2）5mg；(3)10mg。

　　奥氮平口崩片∶（1）5mg；（2）10mg；（3）15mg；(4)20mg。

（1）取本品适量，置试管中加热，产生的气体能使湿润的醋酸铅试纸变黑。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

有关物质　临用新制。取本品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂[乙二胺四乙酸二钠溶液（取乙二胺四乙酸二钠约18.6mg，加1000ml十二烷基硫酸钠溶液使溶解）-乙腈（60：40）]适量，充分振摇使溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液1ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。另取2-甲基-5，10-二氢-4H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯二氮杂 -4-酮（杂质Ⅰ）对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.6μg的溶液，作为杂质Ⅰ对照品溶液。照高效液相色谱法（通则0512）测定，用辛烷基硅烷键合硅胶（AgilentEclipseXDBC8，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）为填充剂；以十二烷基硫酸钠溶液（取磷酸3.3ml，置1000ml水中，用50%氢氧化钠溶液调节pH值至2.5，加十二烷基硫酸钠8.7g，搅拌使溶解）-乙腈（55：45）为流动相A，上述十二烷基硫酸钠溶液-乙腈（30：70）为流动相B；检测波长为220nm，流速为每分钟1.5ml。按下表进行梯度洗脱。调节流动相A中乙腈比例，使主成分色谱峰的保留时间为18～20分钟。取灵敏度溶液20μl，注入液相色谱仪，主成分峰高信噪比应大于10；精密量取对照溶液、供试品溶液与杂质Ⅰ对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.15%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.15%），其他各杂质峰面积与杂质Ⅰ峰面积乘以0.44的和不得大于对照溶液主峰面积的0.8倍（0.4%）。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计（0.05%）。

残留溶剂　取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N，N-二甲基甲酰胺5ml使溶解，密封，作为供试品溶液；分别精密称取乙醇、丙酮、二氯甲烷与甲苯各适量，用N，N-二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含乙醇500μg、丙酮500μg、二氯甲烷60μg与甲苯89μg的混合溶液，精密量取5ml，置顶空瓶中，密封，作为对照品溶液。照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定，以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持5分钟，以每分钟20℃的速率升温至180℃，维持2分钟；进样口温度为200℃，检测器温度为300℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样，各成分峰间的分离度均应符合要求。再取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，乙醇、丙酮、二氯甲烷与甲苯的残留量均应符合规定。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　色谱条件与系统适用性试验　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠6.8g，加水800ml使溶解，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH值至6.0，加水至1000ml）-甲醇-乙腈（25：10：10）为流动相，检测波长为254nm。理论板数按奥氮平峰计算不低于3000。

　　测定法　取本品约10mg，精密称定，置50ml置瓶中，加流动相适量，超声使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥氮平对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

抗精神病药。

遮光，密封保存。

　　杂质Ⅰ

　　2-甲基-5,10-二氢-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二氮杂䓬-4-酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5