Lipeitong

Risperidone

C₂₃H₂₇FN₄O₂　　　410.49

　　本品为3-［2-［4-（6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基］乙基］-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并［1，2-α］嘧啶-4-酮。按干燥品计算，含C₂₃H₂₇FN₄O₂不得少于99.0%。

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

　　本品在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。

　　熔点本品的熔点（通则0612）为169～173℃，熔距不得过2℃。

①精神分裂症；②双相情感障碍的躁狂发作。

　　FDA批准的其他适应证∶抽动障碍患者的激惹；双相I型障碍急性躁狂或混合发作（联用丙戊酸或锂盐）。

（1）口服 　①成人一般开始剂量∶一次1mg，一日1次。以后每隔3～5日，一日酌情增加1mg。常用治疗剂量∶一日2～6mg，一日1次或分2次服用。②老年患者开始常用量∶一次0.5mg或更小，一日1次，以后根据耐受情况酌情每次增加0.5mg。一般治疗量∶一日1～4mg，分2次服。高龄患者一日剂量通常为1～2mg。

　　（2）肌内注射　①成人剂量为一次25mg，2周1次。某些患者可能需要更大的剂量，例如37.5mg或50mg；②老年患者剂量为一次25mg，2周1次；③尚未在小于18岁的儿童中开展过本品的研究。

（1）药效学　本品对5-HT₂受体的亲和力高，对多巴胺D₂受体的亲和力较低，其抗精神病效应与上述两种受体拮抗作用有关，其中，对皮层5-HT受体拮抗作用与边缘系统多巴胺受体拮抗作用尤为重要。此外，它对α1、a2肾上腺素受体以及H1组胺受体具有中度亲和力；对5-HT_1A、5-HT_1C和5-HT1D函受体也有一定的亲和力；而对多巴胺D₁受体的亲和力则较低。

　　本品具有α肾上腺素受体拮抗作用，可引起心血管反应，如低血压、反射性心动过速或Q-T间期延长，也可能产生心律失常。可促进慢波睡眠并改变睡眠节律，可能与其拮抗5-HT受体有关。可引起催乳素升高（停药后可逆转），与多巴胺受体拮抗作用有关。此外，大剂量本品对黑质-纹状体多巴胺受体有较强的拮抗作用，因而可能引起锥体外系反应。

　　（2）药动学　口服易吸收，不受进食影响。达峰时间为1～2小时，口服1mg时，峰浓度为9～16ng/ml（包括利培酮与代谢产物9-羟利培酮）。血浆蛋白结合率为90%（9-羟利培酮为77%）。分布广，利培酮与9-羟利培酮均可进入乳汁，表观分布容积（V_d）为1.1L/kg。在肝脏经CYP2D6代谢，主要代谢产物为9-羟利培酮，具有生物活性。原形药物及代谢产物主要随尿排泄，少量随粪便排出。中度或重度肾功能损害时，利培酮及活性代谢产物排出减少60%~80%。半衰期为24小时。恒量、恒定间隔时间多次服药，5～6日血药浓度达稳态，血药浓度个体差异很大。

　　利培酮长效针剂单次肌内注射后，药物的主要释放始于3周后，持续至第4～6周，第7周消失。在25～50mg的剂量范围内，若每两周注射1次，则利培酮的药代动力学呈线性。

（1）常见不良反应失眠、焦虑、激越、头痛、头晕、口干。

　　（2）少见不良反应困倦、疲劳、注意力下降、便秘、性功能障碍、消化不良、恶心、呕吐、腹痛、视物模糊、尿失禁、鼻炎、皮疹以及其他过敏反应。

　　（3）可能引起的锥体外系反应如肌紧张、震颤、僵直、流涎、运动迟缓、静坐不能、急性肌张力障碍。通过降低剂量或给予中枢抗胆碱药如苯海索可消除。

　　（4）偶尔会出现直立性低血压、心动过速或高血压等症状。

　　（5）可引起体重增加。

　　（6）偶会烦渴或抗利尿激素分泌失调。

　　（7）可引起血浆中催乳素浓度的增加，其相关症状为∶溢乳、男性乳房增大、月经失调、闭经。

　　（8）偶见迟发性运动障碍、神经阻滞药恶性综合征、体温失调以及癫痫发作。

　　（9）有轻度中性粒细胞和血小板计数下降的个例报道。

　　（10）偶可引起肝功能异常。

（1）对本品过敏者、哺乳期妇女禁用。

（2）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C。

（1）心血管疾病（如心力衰竭、心肌梗死、传导异常）、脱水、失血及脑血管病变的患者慎用，应从小剂量开始，加量宜慢。

　　（2）由于本品具有α肾上腺素受体拮抗作用，在用药初期和加药速度过快时可能发生直立性低血压，此时应考虑减量。

　　（3）同其他具有多巴胺受体拮抗性质的药物相似，可引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的不随意运动，主要见于舌及面部。如果出现迟发性运动障碍，应停止服用。

　　（4）已有报道本品可引起神经阻滞药恶性综合征，其特征为高热、肌肉僵直、颤抖、意识改变和肌酸磷酸激酶水平升高。此时应停用。

　　（5）患有帕金森综合征的患者应慎用。

　　（6）会降低癫痫的发作阈值，故癫痫患者慎用。

　　（7）服用本品的患者应避免进食过多，以免发胖。

　　（8）在与其他作用于中枢的药物同时服用时应慎重。

　　（9）服药期间不应驾驶汽车或操作机器。

　　（10）增加痴呆相关精神病（痴呆精神行为症状）患者的死亡风险。增加痴呆患者心脑血管病风险。

（11）对于15岁以下儿童目前尚缺乏足够的临床经验。

　　（12）给药时注意∶①应采用附带的注射用针头，通过臀部深层肌内注射的方法给药，左右两侧半臀交替注射。不得静脉给药；②对于从未使用过利培酮的患者，建议在给予本品治疗之前先确定对口服利培酮的耐受性；③在首次注射后的3周内，应当保证充分的口服抗精神病药物治疗④剂量上调的频率不得超过每4周1次，在首次采用调整后的较高剂量注射后的3周内，无法预测剂量调节的效果。

（1）与乙醇或其他具有中枢抑制作用的药物合用，中枢抑制作用可互相增强。

　　（2）与抗高血压药合用可增强其降压作用。

　　（3）利培酮可拮抗左旋多巴与多巴胺能药物对多巴胺受体的激动作用。

　　（4）与卡马西平等CYP2D6诱导药合用，可增加利培酮的代谢，降低其血药浓度。与氟西汀、帕罗西汀、三环类抗抑郁药等CYP2D6抑制药合用，可减慢利培酮的代谢，升高其血药浓度。

　　（5）长期与氯氮平合用可减少利培酮自体内清除。

利培酮片∶（1）1mg；（2）2mg；（3）3mg。

　　利培酮口崩片∶（1）0.5mg；（2）1mg；（3）2mg。

　　利培酮胶囊∶1mg。

　　利培酮口服溶液∶30ml∶30mg。

　　注射用利培酮微球（利培酮的长效注射剂）∶（1）25mg；(2)37.5mg(3)50mg。

（1）取本品与利培酮对照品各适量，分别加流动相超声使溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为供试品溶液与对照品溶液。照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）取鉴别（1）项下供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在277nm的波长处有最大吸收，在253nm的波长处有最小吸收。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

氯化物　取本品0.20g，加稀硝酸10ml溶解后，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　硫酸盐　取本品1.0g，加水40ml，煮沸，放冷，滤过，取滤液，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

　　有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品约25mg，置50ml量瓶中，加流动相适量，超声使利培酮溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液精密量　取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　灵敏度溶液精密量　取对照溶液1ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件　用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；以甲醇-0.05mol/L醋酸铵溶液（用氨试液调节pH值至7.0）（60：40）为流动相；检测波长为234nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求　理论板数按利培酮峰计算不低于5000，利培酮峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

　　测定法精密量　取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度供　试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍（0.3%）。

　　残留溶剂　甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯与甲苯照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液　取本品约0.30g，精密称定，置顶空瓶中，精密加N，N-二甲基甲酰胺5ml，密封，70℃水浴加热10分钟使溶解。

　　对照品溶液　分别精密称取甲醇0.18g、丙酮0.3g、异丙醇0.3g、乙腈24.6mg、二氯甲烷36.0mg、正己烷17.5mg、乙酸乙酯0.3g与甲苯53.4mg，置已加入适量N，N-二甲基甲酰胺的100ml量瓶中，用N，N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用N，N二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件　以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为40℃，维持15分钟，以每分钟10℃的速率升温至100℃，维持3分钟，以每分钟30℃的速率升温至200℃，维持5分钟；进样温度为200℃；检测器温度为250℃；顶空瓶平衡温度为85℃，平衡时间为20分钟。

　　系统适用性要求　对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法　取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，残留量均应符合规定。

　　三氯甲烷与N，N-二甲基甲酰胺照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液　精密称取本品适量，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中含40mg的溶液。

　　对照品溶液　分别精密称取三氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺适量，加二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中含三氯甲烷2.4μg与N，N-二甲基甲酰胺35.2μg的溶液。

　　色谱条件　以5%二苯基-95%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；进样温度为100℃；检测器温度为260℃；起始温度为50℃，维持5分钟，以每分钟5℃的速率升温至175℃，再以每分钟35℃的速率升温至260℃，维持20分钟；进样体积1μl。

　　系统适用性要求　对照品溶液色谱图中，各成分峰之间的分离度均应符合要求。

　　测定法精密量　取供试品溶液与对照品溶液分别进样，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，残留量均应符合规定。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品0.15g，精密称定，加冰醋酸20ml振摇使溶解，加结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液相当于20.52mg的C₂₃H₂₇FN₄O₂。

抗精神病药。

密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5