YansuanDuluoxiting

DuloxetineHydrochloride

本品为（3S）-N-甲基-3-（1萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺盐酸盐。按干燥品计算，含C₁₈H₁₉NOS·HCl应为97.5%～102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醚中不溶。

　　比旋度　　取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，在30分钟内依法测定（通则0621），比旋度为+119°至+127°。

①抑郁症；②广泛性焦虑障碍。FDA批准的其他适应症∶糖尿病外周神经性疼痛（DPND）；纤维肌痛（FM）；慢性骨骼肌疼痛。

口服一次30～60mg，一日1次；或一次30mg，一日2次。

（1）药效学　度洛西汀是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制药（SNRI），抗抑郁和中枢镇痛作用与其增强中枢神经系统5-羟色胺能和去甲肾上腺素能神经功能有关。对多巴胺再摄取的抑制作用较弱。对多巴胺受体、肾上腺素受体、胆碱受体、组胺受体、谷氨酸受体和GABA受体无明显亲和力。

　　（2）药动学　其肠溶制剂口服吸收完全，达峰时间约为6小时，进食不影响峰浓度，但达峰时间延长至6～10小时。表观分布容积（V_ｄ）为1640L，血浆蛋白结合率约96%。在肝脏经CYPlA2和CYP2D6代谢，生成失活代谢产物。大部分（约70%）以代谢产物由尿排出，约20%由粪便排出。半衰期约为12小时（8～17小时）。

（1）常见不良反应口干、恶心、呕吐、疲劳、头痛、头晕、失眠或困倦和性功能障碍等。

　　（2）少见不良反应肝功能损害、皮疹、抗利尿激素分泌过多综合征、5-HT综合征、神经阻滞药恶性综合征、低钠血症、高血糖（尤其是糖尿病患者）等。

　　（3）常见的停药症状头晕、恶心、呕吐、腹泻、头痛、感觉异常、失眠和多汗等。

（1）对度洛西汀或产品中任何成分过敏者禁用。

　　（2）禁止与单胺氧化酶抑制药（MAOIs）合用。

　　（3）病情未控制的闭角型青光眼患者禁用。

　　（4）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C。

（1）对肝脏生化指标的影响。

　　（2）可能引起血压升高，应定期监测。

　　（3）有癫痫史、躁狂、近期发生心肌梗死、心脏疾患、明显肝肾功能不全患者慎用。

　　（4）慎用于已稳定的闭角型青光眼患者。

　　（5）停用度洛西汀应逐渐减量，避免突然停药出现撤药症状。

　　（6）注意治疗过程中症状恶化和自杀的风险，尤其是在抗抑郁药治疗的早期。

　　（7）哺乳期妇女和儿童患者，如必须使用应权衡利弊。

　　（8）在儿童和青少年抑郁症和其他精神障碍中的短期研究发现，抗抑郁药会增加自杀意念和自杀行为（自杀）的风险。如果考虑给儿童和青少年使用该药物，必须权衡这种风险与临床的实际需要。对于已经用药的患者，应密切观察可能的临床症状恶化、自杀和异常的行为改变。

（1）度洛西汀主要由CYP1-A2和CYP2D6代谢。与氟伏沙明（强CYPlA2抑制药）合用使度洛西汀的AUC增加超过5倍，半衰期增加约3倍。其他的CYPlA2抑制药包括∶西咪替丁、喹诺酮类（如环丙沙星和依诺沙星）。

　　（2）合并使用氟西汀、帕罗西汀等CYP2D6抑制药会增加度洛西汀的血药浓度。

　　（3）虽然度洛西汀是CYPlA2的抑制药，但对经此酶代谢的药物不产生具有临床意义的相互作用。

　　（4）度洛西汀是CYP2D6中度抑制药，能够增加经此酶代谢药物（如氟卡尼、普罗帕酮等Ic类抗心律失常药；去甲替林、丙米嗪、氟西汀、氟哌啶醇等精神药物）的AUC和C_max出现不良反应的风险增加，故联合用药时应谨慎。

　　（5）度洛西汀与具有高血浆蛋白结合的药物合用时，可能会增加这些药物的游离血药浓度。

　　（6）度洛西汀与其他中枢神经系统药物，如曲马朵、5-羟色胺能药物（5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制药、选择性5-羟色胺再摄取抑制药、三环类抗抑郁药等）合用，可能引起5-HT综合征。

　　（7）与吗氯贝胺、司来吉兰等单胺氧化酶抑制药合用，可引起中枢神经系统毒性和5-HT综合征，属禁忌。在单胺氧化酶抑制药停用14天后，才可用本品。

（1）取本品约20mg，加水20ml溶解，加稀碘化铋钾试液1ml，即生成橙红色沉淀。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（通则0402）。

　　（4）本品的水溶液显氯化物鉴别（1）的反应（通则0301）。

有关物质　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂　乙腈-水（25∶75）。

　　供试品溶液　取本品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液。

　　灵敏度溶液　精密量取对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液  取盐酸度洛西汀对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，置60℃水浴中加热1小时，放冷，此溶液中含有杂质Ⅰ 、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。

　　色谱条件　用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax　SB　C8，15cm×0.46cm，3.5μm或效能相当的色谱柱）；以磷酸盐缓冲液（取磷酸2.9g，加水溶解并稀释至1000ml，用氢氧化钠试液调节pH值至2.5，加己烷磺酸钠一水合物10.3g，振摇使溶解，即得）-乙腈-正丙醇（70∶13∶17）为流动相；柱温为40℃；检测波长为230nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，调节流动相比例，使主成分峰的保留时间约为20分钟。杂质Ⅱ峰与杂质Ⅲ峰、度洛西汀峰与杂质Ⅴ峰之间的分离度均应符合要求，度洛西汀峰的拖尾因子不得大于1.5。各杂质对主成分的相对保留时间见下表。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比应大于10。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅴ峰面积不得大于对照溶液主峰面积的4倍（0.4%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0.5%），小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

　　光学异构体　照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含22μg的溶液。

　　对照溶液　精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液　取盐酸度洛西汀对照品与杂质Ⅶ对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别约含22μg与0.22μg的混合溶液。

　　色谱条件　用纤维素-三（3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯）键合硅胶为填充剂（Chiralcel　OD-RH，150mm×4.6mm，5μm）；以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至2.3）-乙腈

　　（66:34）为流动相；检测波长为230nm；进样体积20u1。

　　系统适用性要求　系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为度洛西汀峰与杂质Ⅶ峰，两者的分离度应符合要求。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　供试品溶液色谱图中如有与杂质Ⅶ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.25%）。

　　残留溶剂　乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷与甲苯照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中约含100mg的溶液。

　　对照品溶液　分别取无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷与甲苯各适量，精密称定，加N，N-二甲基乙酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中分别约含乙醇300μg、异丙醇300μg、乙酸乙酯300μg、环己烷100μg与甲苯89μg的混合溶液。

　　色谱条件　以6%氰丙基苯基-94%甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱（30m×0.53mm，涂膜厚度3.0μm）；程序升温，起始温度为50℃，维持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至150℃，维持3分钟；进样体积1μl。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，乙醇、异丙醇与乙酸乙酯的残留量均不得过0.3%，环己烷的残留量不得过0.1%，甲苯的残留量应符合规定。

　　二甲基亚砜　照残留溶剂测定法（通则0861第三法）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含100mg的溶液。

　　对照品溶液　取二甲基亚碰适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含300μg的溶液。

　　色谱条件　以酸改性聚乙二醇（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱（30m×0.53mm，涂膜厚度3μm）；柱温为110℃；进样体积1μl。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

　　限度　按外标法以峰面积计算，二甲基亚根的残留量不得过0.3%。

　　干燥失重　取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣　取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属　取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液　取本品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　对照品溶液　取盐酸度洛西汀对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　溶剂、系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求　除灵敏度要求外，见有关物质项下。

　　测定法　精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

抗抑郁药。

遮光，密闭，在阴凉处保存。

　　杂质Ⅰ

　　C₈H₁₃NOS     171.26

　　(1S)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙醇

　　杂质Ⅱ

　　C₁₈H₁₉NOS     297.41

　　4-[3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙基]萘酚

　　杂质Ⅲ

　　C₁₀H₈O     144.17

　　α-萘酚

　　杂质Ⅳ

　　C₁₈H₁₉NOS     297.41

　　2-[(1RS)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙基]萘酚

　　杂质Ⅴ(3-异构体)

　　C₁₈H₁₉NOS     297.41

　　(3S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(3-噻吩基)丙胺

　　杂质Ⅵ

　　C₁₀H₇F    146.16

　　1-氟萘

　　杂质Ⅶ(光学异构体)

　　C₁₈H₁₉NOS     297.41

　　(3R)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺

　　杂质Ⅷ(N-琥珀酰度洛西汀)

　　C₂₂H₂₃NO₄S     397.49

　　(S)-4-[甲基[3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]氨基]-4-氧代丁酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5