Leimipuli

Ramipril

本品为(2S，3aS，6aS)­-1­-[(2S)-­2-­[[(2S)-1-乙氧基­-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基]氨基]丙酰基]-­3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊烷并[b]吡咯-2-甲酸。按干燥品计算，含C₂₃H₃₂N₂O₅不得少于98.5%。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

　　本品在甲醇、乙醇中易溶，在水中微溶；在稀硫酸中易溶。

　　熔点  本品的熔点(通则0612)为105～109℃。

　　比旋度   取本品，精密称定，加盐酸-甲醇溶液(14:86)溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(通则0621)，比旋度为+32.0°至+38.0°。

①高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用；②心力衰竭，可单独应用或与强心药、利尿药同用；③非糖尿病肾病患者【肌酐清除率<70ml/（min·1.73m²），蛋白尿>1g/d】，尤其高血压者；④心血管危险增高的患者，如有明显冠心病史、糖尿病并有额外危险因素作为二级预防。

口服　成人①降压一次2.5mg，一日1次，2～3周调整剂量，维持量2.5～10mg，一日1次，一日最大用量为20mg。在肾功能障碍时本品的剂量按肌酐清除率调整∶50～20ml/min时一日1.25mg。

　　②心力衰竭开始1.25mg，一日1次，根据需要1～2周后剂量加倍，一日1次或分2次服。一日最大用量不超过10mg。

（1）药效学　本品在体内水解为雷米普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制药。①降压，本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制药，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。本品还抑制缓激肽的降解;也可直接作用于周围血管而降低阻力，心排血量不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌顿压或前负荷，也降低肺血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量时间延长。

　　（2）药动学　口服本品约有50%～60%在胃肠道吸收，食物可使其吸收略延迟。本品吸收后在肝内转化为活性比其大6倍的代谢产物雷米普利拉。雷米普利与雷米普利拉的血浆蛋白结合率分别为73%与56%。口服后1小时内雷米普利血浓度达峰值，3小时雷米普利拉血浓度达峰值。雷米普利的t_1/2为5.1小时，雷米普利拉为3~17小时，肾功能衰竭时延长。口服后1小时内起作用，4~6.5小时达峰作用，作用维持约24小时。本品约60%经肾清除，40%由粪便排出。血液透析时本品和雷米普利拉可否清除不详。

（1）常见头痛、眩晕、疲乏、嗜睡、恶心、咳嗽。最常见的停药原因为头痛和咳嗽。

　　（2）少见症状性和直立性低血压、晕厥、心悸、周围性水肿、皮疹、皮炎、便秘、胃炎、焦虑、失眠、感觉异常、关节痛、肌痛、哮喘等。

　　（3）血管神经性水肿罕见，如出现即应停药。

（1）对本品或其他血管紧张素转换酶抑制药过敏者。

　　（2）孤立肾、移植肾、双侧肾动脉狭窄、严重肾功能减退者。

　　（3）妊娠、哺乳期妇女。

（4）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C如在妊娠中、晚期用给药D。

（1）在小儿中研究不充分，其安全性和疗效有待明确。

　　（2）对诊断的干扰用本品时可有∶①血尿素氮、肌酐浓度增高，常为暂时性，在有肾病或严重高血压而血压迅速下降时易出现；②偶有血清肝脏酶增高；③血钾轻度增高，尤其在有肾功能障碍者。

　　（3）下列情况慎用①自身免疫性疾病如严重系统性红斑狼疮，此时白细胞或粒细胞减少的机会增多；②骨髓抑制；③脑或冠状动脉供血不足，可因血压降低而缺血加重；④血钾过高；⑤肾功能障碍而致血钾高，白细胞及粒细胞减少，并使本品潴留；⑥肝功能障碍，使本品在肝内的代谢降低；⑦严重或恶性高血压、严重心力衰竭、血容量不足、缺钠的患者应用本品可能发生突然而严重的低血压与随后的肾功能恶化，低血压发生时应补充血容量。

　　（4）用本品期间随访检查①对有肾功能障碍或有白细胞缺乏的患者最初3个月内每2周检查白细胞计数及分类计数1次，此后定期检查；②尿蛋白检查，每月1次。

　　（5）用本品时发生血管性水肿时停用本品，皮下注射肾上腺素，静脉注射氢化可的松。

　　（6）用本品过量时，用扩容纠正低血压，必要时做透析治疗。

（1）与利尿药同用降压作用增强，可能引起严重低血压，故原用利尿药者应停药或减量，本品开始用小剂量，逐渐调整剂量。

　　（2）与其他扩血管药同用可能致低血压，如需合用，应从小剂量开始。

　　（3）与保钾利尿药如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血钾过高。

　　（4）非甾体类抗炎镇痛药尤其吲哚美辛可通过抑制肾前列腺素合成与引起水、钠潴留，与本品同用时可使本品的降压作用减弱。

　　（5）与其他降压药同用时降压作用加强，其中与引起肾素释出或影响交感活性的药物呈较大的相加作用，与β受体拮抗药呈小于相加的作用。

　　（6）与催眠药、镇静药、麻醉药同用可使血压明显下降。

　　（7）与别嘌醇、普鲁卡因胺、免疫抑制药、细胞生长抑制药同用可使血白细胞减少。

雷米普利片∶（1）1.25mg；（2）2.5mg；(3)5mg。

(1)取本品与雷米普利对照品，加流动相A分别制成每1ml中约含0.1mg的溶液，照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集1074图)一致。

溶液的澄清度与颜色  取本品0.10g，加甲醇10ml溶解后，溶液应澄清无色。

　　氯化物  取本品1.0g，加水50ml，充分振摇，滤过，取滤液25ml，依法检查(通则0801)，与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.014%)。

　　有关物质  照高效液相色谱法(通则0512)测定。

　　供试品溶液取  本品约50mg，置100ml量瓶中，加乙腈约5ml溶解后，用流动相A稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液适量，用流动相B定量稀释制成每1ml中含2.5µg的溶液。

　　系统适用性溶液  取雷米普利与杂质IV对照品各适量，加乙腈适量振摇溶解，用流动相A稀释制成每1ml中各约含0.1mg的混合溶液。

　　灵敏度溶液  精密量取对照溶液适量，用流动相B定量稀释制成每1ml中含0.25µg的溶液。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Nucleosil C18柱，4.0mm×250mm，3µm或效能相当的色谱柱)；柱温为65℃；以高氯酸钠缓冲液(取高氯酸钠2.0g，加三乙胺0.5ml，加水800ml溶解，用磷酸调节pH值至3.6)-乙腈(800:200)为流动相A，以高氯酸钠缓冲液(取高氯酸钠2.0g，加三乙胺0.5ml，加水300ml溶解，用磷酸调节pH值至2.6)-乙腈(300:700)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为210nm；进样体积20µl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，雷米普利峰的保留时间约为19分钟，杂质I峰、杂质Ⅱ峰、杂质Ⅲ峰与杂质Ⅳ峰的相对保留时间分别约为0.8、1.3、1.5和1.7；灵敏度溶液色谱图中，雷米普利峰峰高的信噪比应大于10。

　　测定法   精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度   供试品溶液色谱图中如有杂质峰，杂质I峰、杂质II峰与杂质IV峰的峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)，杂质Ⅲ峰的峰面积乘以校正因子2.4后不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)，其他单个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%)，各杂质峰面积的和(杂质Ⅲ峰面积乘以校正因子2.4)不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)，小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。

　　干燥失重  取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过0.2%(通则0831)。

　　炽灼残渣  取本品1.0g，依法检查(通则0841)，遗留残渣不得过0.1%。

　　钯  取本品0.2g，精密称定，加0.3%硝酸溶液溶解并定量转移至100ml量瓶中，用0.3%硝酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取0.15g硝酸镁，精密称定，加0.3%硝酸溶液溶解并定量转移至100ml量瓶中，并用0.3%硝酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为空白溶液；另精密称取钯标准品溶液，用0.3%硝酸溶液定量稀释制成每1ml中含钯20ng、30ng和50ng的系列对照品溶液。照原子吸收分光光度法(通则0406第一法)，在247.6nm波长处测定，计算，即得。含钯不得过百万分之二十。

　　重金属  取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(通则0821第二法)，含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.3g，精密称定，加甲醇25ml，振摇使溶解，加水25ml，加酚酞指示剂1滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显粉红色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于41.65mg的C₂₃H₃₂N₂O₅。

抗高血压药。

密封、遮光，室温保存。

　　杂质Ⅰ(雷米普利甲酯)

　　(2S，3aS，6a-S)-1-E-(2S)-2-[[(2S)-1-甲氧基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基]氨基]丙酰基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊烷并[b]吡咯-2-甲酸

　　杂质Ⅱ(雷米普利异丙酯)

　　(2S，3aS，6aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-异丙氧基-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基]氨基]丙酰基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊烷并[b]吡咯-2-甲酸

　　杂质Ⅲ(环己基雷米普利)

　　(2S，3aS，6aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-乙氧基-1-氧代-4-环己基丁烷-2-基]氨基]丙酰基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊烷[b]吡咯-2-甲酸

　　杂质Ⅳ(雷米普利二酮哌嗪)

　　(2S)-2-[(3S，5aS，8aS，9aS)-3-甲基-1，4-二氧代十氢-2H-环戊烷并[4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-苯基丁酸乙酯

　　杂质V(雷米普利拉)

　　(2S，3aS，6aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-4-苯基丁酸-2-基]氨基]丙酰基]-3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-环戊烷并[b]吡咯-2-甲酸

　　杂质 Ⅵ（雷米普利二酮哌嗪酸）

　　(2S)-2-[(3S，5aS，8aS，9aS)-3-甲基-1，4-二氧代十氢-2H-环戊烷并[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-4-苯基丁酸

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5