Ebeishatan

Irbesartan

本品为2-丁基-3-［4-［2-（1H-四氮唑-5-基）苯基］苯甲基］-1，3-二氮杂螺［4，4］壬-1-烯-4-酮。按干燥品计算，含C₂₅H₂₈N₆O不得少于99.0%。

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

　　本品在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。

①高血压；②糖尿病肾病；③蛋白尿。

口服　成人初始剂量和维持量为150mg一日1次，不能有效控制血压可将剂量增至一次300mg，或加用其他抗高血压药物如利尿药。进行血液透析和年龄超过75岁的患者，初始剂量75mg，一日1次。肾功能不全、轻中度肝功能损害患者无需调整本品剂量。

（1）药效学　①降压，本品为一种可逆的竞争性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。通过肾素-血管紧张素转换酶路径和非血管转换酶路径合成的血管紧张素Ⅱ，与血管平滑肌、肾上腺、肾、心等组织的细胞膜上的 AT 受体相结合，引起血管收缩、醛固酮释放而水、钠潴留、平滑肌细胞增生。本品拮抗血管紧张素Ⅱ与 AT，受体的结合，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆血管紧张素Ⅱ水平增高。本品的活性代谢产物的作用强度为本品的10～40倍。与血管紧张素转换酶抑制药不同，本品不抑制血管紧张素转换酶，也不抑制缓激肽的降解，可能是本品不引起干咳不良反应的原因。②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量增加和时间延长。③此外，此药还具有逆转左室肥厚，肾脏保护作用，促进尿钠、尿酸排出，显著降低蛋自尿，并明显延迟终末期肾病的进程。

（2）药动学　口服本品后吸收良好，约1.5～2小时可达血药峰浓度。绝对生物利用度约为60%～80%。进食不会明显影响其生物利用度。本品血浆蛋白结合率约为96%，其分布容积为53～93L。本品主要由细胞色素P₄₅₀酶CYP2C9氧化代谢，在肝脏与葡萄糖醛酸结合氧化而被代谢，主要的代谢产物为葡萄糖醛酸结合型厄贝沙坦。总清除率和肾清除分别为157～176ml/min和3.0～3.5ml/min，终末消除半衰期为11～15小时。每日1次服药，三日内达到血浆稳态浓度。本品的C_max和AUC值在≥65岁受试者比18～40岁者高，但终末半衰期无明显改变，故老年患者不需要调整剂量。本品及其代谢产物由胆管和肾排泄。在肾功能损害、血液透析、轻度至中度肝硬化的患者本品药动学参数无明显改变。本品不能经血液透析清除。

（1）常见头晕、潮红、肌肉骨骼损伤和恶心。

　　（2）少见直立性低血压、消化不良和腹泻。

（3）罕见过敏反应（皮疹、荨麻疹、血管性水肿）和咳嗽。

（1）对本品过敏者。

（2）哺乳期妇女。

　　（3）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C；如在妊娠中、晚期用药D。

（1）对于服用强效利尿药，饮食中严格限盐以及腹泻呕吐而血容量不足者，服用本品特别是首次服用时可能会发生症状性低血压。

　　（2）双侧肾动脉狭窄或单个功能肾的动脉发生狭窄者，用本品有发生严重低血压和肾功能不全的危险。

（3）肾功能损害者使用本品时，应定期监测血清钾和肌酐。

　　（4）使用本品中可能会发生高钾血症，尤其在肾功能损害、糖尿病肾病或心力衰竭者，应密切监测血清钾水平。

　　（5）主动脉和二尖瓣狭窄及肥厚梗阻型心肌病患者使用本品时应谨慎。

　　（6）本品不推荐用于原发性醛固酮增多症患者。

（7）一般注意事项对于血管张力和肾功能主要依赖肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（如严重充血性心力衰竭患者或者肾脏疾病患者包括肾动脉狭窄），使用本品易出现急性低血压、氮质血症、少尿或少见的急性肾功能衰竭。

（1）本品和其他降血压药物合用时，其降血压效应可能增强。

　　（2）本品与补钾药物和保钾利尿药同用可以导致血清钾增高。

　　（3）本品与锂盐合用时，血清锂可逆性升高和出现毒性作用。因此不推荐合用。如需合用，应监测血清锂浓度。

　　（4）在体外试验中，可见到本品与华法林、甲苯磺丁脲（CYP2C9底物）和硝苯地平（CYP2C9抑制药）之间的相互作用，但健康受试者中未见到有意义的影响。和硝苯地平合用时，本品的药动学不受影响。

厄贝沙坦片（1）75mg；（2）150mg；(3)300mg。

　　厄贝沙坦分散片∶（1）75mg；（2）150mg。

　　厄贝沙坦胶囊∶（1）75mg；（2）150mg。

　　厄贝沙坦/氢氯噻嗪片∶厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg。

　　厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片∶厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg。

　　厄贝沙坦氢氯噻嗪胶囊∶厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12.5mg。

（1）取本品与厄贝沙坦对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含50μg的溶液。照有关物质项下的方法试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集912图）一致。

氯化物   取本品1.25g，加水100ml，超声，滤过，取续滤液40ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液3.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.006%）。

　　硫酸盐  取本品1.0g，加水50ml，超声，滤过，取续滤液25ml，依法检查（通则0802），与标准硫酸钾溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.020%）。

　　氰化物  取本品1.0g，依法检查（通则0806第一法），应符合规定。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液1ml，置200ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液  取杂质I对照品，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.5μg的溶液。

　　系统适用性溶液   取厄贝沙坦对照品与杂质I对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中各约含0.1mg的混合溶液。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸溶液（取85%磷酸5.5ml，加水至950ml，用三乙胺调节pH值至3.2）-乙腈（62：38）为流动相，检测波长为220nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序依次为杂质I峰、厄贝沙坦峰，杂质I峰与厄贝沙坦峰的分离度应大于2.0，理论板数按厄贝沙坦峰计算不低于2000。

　　测定法  精密量取供试品溶液、对照溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

　　限度   供试品溶液的色谱图中，如有与杂质I峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.15%，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），杂质总量不得过0.2%。

　　叠氮化物   照离子色谱法（通则0513）测定。

　　供试品溶液   取本品，精密称定，加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液。

　　对照品溶液   取叠氮化钠对照品，精密称定，加90%甲醇溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含叠氮化钠0.312μg［相当于每1ml中含叠氮根（N3-）0.2μg］的溶液。

　　系统适用性溶液  取溴化钾、叠氮化钠和硝酸钾各适量，加90%甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中各约含0.2μg的混合溶液。

　　色谱条件  用阴离子交换色谱柱（lonPac  AS18柱，或效能相当的色谱柱）；检测器为电导检测器；检测方式为抑制电导检测；柱温30℃；以氢氧化钾溶液为淋洗液，按下表程序进行分析柱浓度梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；用阀切换在线基体消除法（见附2）对供试品溶液进样后在线处理；进样体积200μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，叠氮根与溴离子及硝酸根的分离度应大于1.5。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。

　　限度   供试品溶液色谱图中如显叠氮化物峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.001%。

　　干燥失重  取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣   取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%（通则0841）。

　　重金属   取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品0.3g，精密称定，加冰醋酸20ml溶解后，加结晶紫指示剂1滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液显蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于42.85mg的C₂₅H₂₈N₆O。

抗高血压药。

密封保存。

附1：

杂质I

　　1-（戊酰氨基）-N-［［2'-（1H-四氮唑-5-基）联苯-4-基］甲基］环戊烷甲酰胺

　　附2：

　　阀切换在线基体消除法

　　阀切换系统的工作流程（见图1～图3），连接时尽量缩短仪器单元与单元之间的连接线，以减少死体积。典型图谱见图4。

　　进样  供试品溶液装载到定量环（六通阀1为进样阀处于Load状态，六通阀2为切换阀处于Inject状态），定量环也可与自动进样器相连，预处理柱（NG1柱，35mm×4mm）通过外接的梯度泵用去离子水进行平衡；富集柱（TAC-ULP1，23mm×5mm）与分析柱相连。

　　样品预处理过程  进样后（六通阀1处于Inject状态，六通阀2处于Load状态），梯度泵用去离子水冲洗NG1柱和TAC-ULP1柱，供试品溶液随去离子水进入NG1柱和TAC-ULP1柱中，由于疏水性厄贝沙坦被吸附在NG1柱中，待测物叠氮化物在NG1柱中不保留，叠氮化物经NG1柱洗脱后被富集在TAC-ULP1柱中（该分析过程约4分钟）。

　　待测物分离测定过程   约4分钟后（切换时间经方法摸索后确定，可以避免厄贝沙坦及溶剂甲醇的干扰，并保证N-3柱与分离柱连接，被富集的N-3经淋洗液梯度洗脱后，进行离子色谱分析；同时梯度泵流动相切换为乙腈，用乙腈洗脱NG1柱中截留的厄贝沙坦。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5