Kaweidiluo

Carvedilol

本品为（±）-1-（9H-4-咔唑基氧基）-3-[2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基]-2-丙醇。按干燥品计算，含C₂₄H₂₆N₂O₄不得少于98.5%。

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。

　　本品在三氯甲烷中溶解，在甲醇或乙酸乙酯中略溶，在水中不溶；在冰醋酸中易溶。

　　熔点  本品的熔点（通则0612）为114~118℃。

①原发性高血压，单独使用或与其他降压药如利尿药合用；②慢性心力衰竭。

口服剂量必须个体化，应在医师的密切监测下加量。

　　（1）高血压　起始剂量一次6.25mg，一日2次口服，如果可耐受，以服药后1小时的立位收缩压作为指导，维持该剂量7～14日，然后根据谷浓度时的血压，在需要的情况下增至一次12.5mg，一日2次。同样，剂量可增至一次25mg，一日2次。一般在7～14日内达到完全的降压作用。总量不得超过一日50mg。本品须和食物一起服用，以减慢吸收，避免直立性低血压。

　　（2）心功能不全　在使用本品之前，洋地黄类药物、利尿药和ACEI（如果应用）的剂量必须稳定。推荐起始剂量一次3.125mg，一日2次服2周，如果可耐受，可增至一次6.25mg；一日2次。此后可每隔2周剂量加倍至患者可耐受的最大剂量。每次应用新剂量时，需观察1小时，患者有无眩晕或轻度头痛。推荐最大剂量∶体重<85kg者，一次25mg，一日2次；体重≥85kg者，一次50mg，一日2次。每次加量前应评估心功能，如心功能恶化、血管扩张（眩晕、轻度头痛、症状性低血压）或心动过缓症状，以确定对卡维地洛的耐受性。一过性心功能不全恶化可通过增加利尿药剂量治疗，偶尔需要卡维地洛减量或暂时停药。血管扩张的症状对利尿药或ACEI减量治疗有反应，如果症状不能缓解，可能需卡维地洛减量。心功能不全恶化或血管扩张的症状稳定后，才可增加本品剂量。如果心功能不全患者发生心动过缓（脉搏<55次/分），必须减量。

（1）药效学　本品是肾上腺素α₁、β受体拮抗药，其β受体拮抗作用较强，为拉贝洛尔的33倍，为普萘洛尔的3倍。本品通过拮抗突触后膜α受体而扩张血管，降低外周血管阻力；拮抗β受体而抑制肾脏分泌肾素，拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统，产生降压作用。本品无内在拟交感活性，具有膜稳定性。本品对心排血量及心率影响不大，极少产生水钠潴留。动物实验及体外多种人体细胞试验证实，本药还具有抗氧化特性。

（2）药动学　本药口服易于吸收，首关代谢约60%~75%。生物利用度为25%～35%。与食物同服，吸收减慢，达峰时间延迟，但对生物利用度没有明显影响。在血浆中与血浆蛋白结合率为98%。本药代谢完全，代谢半衰期约2小时，代谢物主要经胆汁由粪便排出，约16%经肾脏排泄。本药亲脂性高，分布容积约2L/kg，因而可能随乳汁分泌。消除半衰期约6～10小时，不能经血液透析清除。卡维地洛在肝内广泛代谢，主要参加的P₄₅₀酶是CYP2D6和CYP2C9，其他有CYP3A4、2C19、1A2和2E1。其苯环的去甲基化和羟基化产生3种具有β受体拮抗活性的代谢产物，但扩张血管活性微弱，血浆浓度约为卡维地洛的1/10，药代动力学与原药相似。不到2%的卡维地洛以原形经尿排出，血浆清除率为500～700ml/min。心功能不全患者的稳态血药浓度随剂量的增加而成比例的增加，平均AUC和C_max增高，但终末消除t_1/2与健康者相似。肝肾功能不全的患者，卡维地洛的血浆浓度增加。老年人卡维地洛的血浆水平比年轻人大约高50%。

（1）神经精神系统偶有轻度头晕、头痛和疲乏，易出现在治疗开始时。个别患者可出现情绪抑郁和失眠。

　　（2）心血管系统首次用药后，偶有直立性低血压，表现为头晕、眼前发黑、一过性晕厥。偶有心跳减慢、四肢发冷、心绞痛及房室传导阻滞。有时可使心衰病情加重。

　　（3）消化系统偶有胃肠道反应，如恶心、腹痛、腹泻、便秘、呕吐。

　　（4）呼吸系统有支气管痉挛倾向的患者可能发生呼吸困难或哮喘样发作，偶可引起百日咳样喘息、鼻塞及口腔黏膜干燥。

　　（5）其他①有时可使间歇跛行、雷诺病病情加重。②偶有皮肤反应（红痒、荨麻疹、扁平苔藓反应）和肝功能异常，血小板及白细胞减少。③个别病例出现视觉障碍、眼部刺激、排尿困难、阳痿、流感样症状、四肢疼痛和感觉异常。

　　（6）代谢/内分泌系统∶由于本品具有β受体拮抗作用，可影响血糖波动。

（1）对本品过敏者。

（2）肝功能损害者。

　　（3）支气管痉挛或哮喘、慢性阻塞性肺病患者。

（4）显著的心动过缓（心率<50次/分）和病窦综合征、二至三度房室传导阻滞。

　　（5）心源性休克。

　　（6）低血压（收缩压<85mmHg）。

　　（7）心功能Ⅳ级的心力衰竭，需要静脉给予正性肌力药者。

　　（8）糖尿病酮症酸中毒、代谢性酸中毒。

　　（9）美国FDA妊娠期药物安全性分级为口服给药C；如在妊娠中、晚期用药D。

（1）血糖波动较大和有酸中毒的糖尿病患者慎用。

　　（2）肺、肝、肾功能不良者慎用。

　　（3）周围循环障碍者如有间歇性跛行或雷诺病者慎用。

　　（4）嗜铬细胞瘤患者单用本品可致血压骤升，故应同时给α受体拮抗药。

　　（5）较长期应用本品者应定期监测心功能、肝肾功能，如有心动过缓或低血压，应及时减量或停药。

（6）拟撤用本品时不宜突然停药而须逐步减量。

（7）过量服用发生心动过缓或传导阻滞时可给予阿托品、异丙肾上腺素或起搏治疗；发生心力衰竭或低血压时给强心药、补液或升压药，发生支气管痉挛时给β₂受体激动药。

　　（8）变异型心绞痛患者使用非选择性β受体拮抗药可诱发心绞痛，怀疑变异型心绞痛患者慎用。

　　（9）年龄<18岁者的安全性和疗效尚不明确。

（10）甲亢中毒症状∶可能掩盖甲亢中毒症状如心动过速，慎用，突然停药加重症状。

　　（11）运动员慎用。

（1）本品可加强其他降压药物（如利血平、甲基多巴、可乐定、钙通道阻滞药、α受体拮抗药等）及有降压不良反应的药物、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药的降压作用，相应的不良反应也增加。

　　（2）西咪替丁等肝药酶抑制药可使本药在体内分解作用减弱，故可能致本药血药浓度增高。

　　（3）本药与胺碘酮合用时，对心脏的效应增强，可出现低血压、心动过缓或心脏停搏。

　　（4）本药与地尔硫草或维拉帕米合用可能发生心脏传导阻滞。

　　（5）本药可能会增强胰岛素或口服降糖药的作用。

　　（6）本药能抑制环孢素的代谢，使后者的毒性增加。

　　（7）本药可增加地高辛的生物利用度及谷浓度，使其对心脏的作用增强，出现房室传导阻滞并可引起地高辛的毒性症状，应加强对地高辛血药浓度的监测。

　　（8）非类固醇类抗炎药能降低本药的降压作用。

（9）利福平、利福布丁等肝药酶诱导药可诱导本药的代谢，从而减弱本药的作用。

　　（10）本药能拮抗肾上腺素的β效应，从而引起心搏徐缓并拮抗肾上腺素的过敏反应。

　　（11）与芬太尼合用，可产生严重的低血压，机制不明。

　　（12）莫索尼定与本药合用可能出现反跳性高血压。

卡维地洛片∶（1）6.25mg；（2）10mg；(3)12.5mg；(4)20mg。

　　卡维地洛胶囊∶10mg。

（1）取本品适量，加0.06mol/L醋酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在285nm、319nm与331nm的波长处有最大吸收，在331nm与285nm波长处的吸光度比值应为0.40~0.44。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集714图）一致。

醋酸溶液的澄清度与颜色  取本品0.10g，加6mol/L醋酸溶液10ml溶解后，溶液应澄清无色。如显色，与黄色2号标准比色液（通则0901第一法）比较，不得更深。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含1μg的溶液。

　　系统适用性溶液  取卡维地洛约12.5mg，置锥形瓶中，加5mol/L盐酸溶液5ml，于95℃水浴中加热3小时，放冷，加5mol/L氢氧化钠溶液5ml、流动相15ml，超声10分钟，摇匀，滤过。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.5）-乙腈（65：35）为流动相；检测波长为241nm；进样体积10μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，理论板数按卡维地洛峰计算不低于2000，卡维地洛峰与其后的最大降解物峰的分离度应大于6.5。

　　测定法  精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（0.5%）。

　　残留溶剂  照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

　　供试品溶液  取本品约0.2g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入20%冰醋酸溶液2ml使溶解，密封。

　　贮备液（1）  分别取甲醇、丙酮、四氢呋喃与1，4-二氧六环，精密称定，用20%冰醋酸溶液定量稀释制成每1ml中各约含3mg、5mg、0.72mg与0.38mg的溶液。

　　贮备液（2）  分别取1，2-二氯乙烷、苯、三氯甲烷、甲苯、乙醚与乙酸乙酯，精密称定，用乙腈定量稀释制成每1ml中各约含50μg、20μg、0.6mg、8.9mg、50mg与50mg的溶液。

　　对照品溶液  精密量取贮备液（1）10ml和贮备液（2）1ml，置100ml量瓶中，用20%冰醋酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置顶空瓶中，密封。

　　色谱条件  以聚乙二醇（或极性相近）为固定液；起始温度为40℃，维持12分钟，以每分钟40℃的速率升温至180℃，维持5分钟；进样口温度为200℃；检测器温度为230℃；顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。

　　系统适用性要求  对照品溶液色谱图中，各成分峰间的分离度均应符合要求。

　　测定法  取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度  按外标法以峰面积计算，甲醇、丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、苯、三氯甲烷、甲苯、乙醚与乙酸乙酯的残留量均应符合规定。

　　干燥失重  取本品，以五氧化二磷为干燥剂，减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  取本品1.0g，依法检查（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

　　重金属  取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之十。

取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸30ml溶解后，照电位滴定法（通则0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于40.65mg的C₂₄H₂₆N₂O₄。

血管舒张药，β肾上腺素受体拮抗药。

遮光，密封保存。

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5