Atuofatatinggai

Atorvastatin Calcium

本品为（3R，5R）-7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨甲酰基）-5-异丙基吡咯-1-基]3，5-二羟基庚酸钙三水合物。按无水与无溶剂物计算，含C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀应为98.0%～102.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭，味苦。

　　本品在甲醇中易溶，在乙醇和丙酮中微溶，在水中极微溶解，在三氯甲烷和乙醚中几乎不溶或不溶。

　　比旋度  取本品，精密称定，加二甲基亚砜溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-7.0°至-9.0°。

①各型高胆固醇血症和混合型高脂血症；②冠心病和脑中风的防治。

口服 （1）常用起始剂量一次10mg，一日1次。可在一天内的任何时间服用，并不受进餐影响。但最好在晚饭后服用。应根据LDL-C基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。剂量调整间隔时间为4周或更长。本品最大剂量为一日1次80mg。大剂量的应用主要在急性冠状动脉综合征的临床试验，在我国尚缺乏这方面的经验，尤其是安全性。

　　（2）原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症大多数患者服用阿托伐他汀钙一次10mg，一日1次。其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见显著疗效。长期治疗可维持疗效。

　　（3）杂合子型家族性高胆固醇血症患者初始剂量为一日10mg。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至一日40mg。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量一日80mg或以40mg本品联用其他类降脂药物。

　　（4）纯合子型家族性高胆固醇血症对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品剂量是一日10～80mg。

（1）药效学　为一种选择性、羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制药，作用同洛伐他汀。与安慰药对照，本品每日10～80mg，使总胆固醇下降30%～46%；LDL-C下降41%～61%；载脂蛋白β下降34%~50%；也使TG下降14%～33%，和HDL-C增加6%～9%。在他汀类中，阿托伐他汀调脂作用较强。近年的研究证实，他汀类除调脂作用外还具有抗炎症、抗氧化、减少内皮素生成、减少组织因子表达、抑制血小板集聚、稳定斑块、抗血栓等多方面的抗动脉粥样硬化作用。因此可用于动脉粥样硬化和冠心病、脑卒中的防治。

　　（2）药动学　口服后迅速被吸收，血药浓度达峰值时间为1～2小时。绝对生物利用度12%。血浆蛋白结合率98%以上。平均分布容积为381L。本品在肝脏经细胞色素P_450-3A4代谢。原药半衰期约14小时；因其代谢产物也具活性，对HMG-CoA还原酶抑制的半衰期可长达20～30小时。本品及其代谢产物主要由胆管排泄，经尿排除的不到2%。本品可分泌至人乳。

通常耐受良好。不良反应常为轻度和一过性，发生率约1%。

　　（1）最常见便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛、头痛、恶心、肌痛、无力、腹泻和失眠。也有报道血清氨基转移酶升高和血清磷酸肌酸激酶（CPK）升高。

　　（2）罕见肌炎、肌病、横纹肌溶解、感觉异常、周围性神经病变、胰腺炎、肝炎、胆汁淤积性黄疸、食欲缺乏、呕吐、脱发、瘙痒、皮疹、阳痿、高血糖症、低血糖症、胸痛、头晕、血小板减少症和过敏反应（包括血管神经性水肿）。并非所有列出的不良事件都与本品治疗相关。

对本品所含的任何成分过敏者、活动性肝病患者、血清氨基转移酶持续超过正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取适当避孕措施的育龄妇女禁用。

（1）开始治疗前应做肝功能检查并定期复查。患者出现任何提示有肝脏损害的症状或体征时应检查肝功能。氨基转移酶水平升高的患者应加以监测直至恢复正常。如果氨基转移酶持续升高超过正常值3倍以上，建议减低剂量或停用本品。过量饮酒和（或）曾有肝疾病史患者慎用。

　　（2）如患者的CPK水平显著升高，诊断或怀疑有肌病时，应停用本品。患者出现任何提示肌病的症状或体征时应检查CPK。如CPK持续明显升高（超过正常上限10倍），应停用本品。

　　（3）儿童使用本品应由专科医生判断。本品在儿童的治疗经验仅限于少数（4～17岁）患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg。根据患者的反应和耐受性，剂量可增加至每日80mg。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。

　　（4）在年龄70岁以上的老年人使用推荐剂量的阿托伐他汀钙，其疗效及安全性与普通人群没有区别。

（5）肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以肾功能不全无需调整剂量。

（1）当他汀类药物与环孢素、贝丁酸类、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药和烟酸合用时，肌病发生的危险性增加。在极罕见情况下，可导致横纹肌溶解，伴有肌红蛋白尿而后继发肾功能不全。

　　（2）阿托伐他汀钙由细胞色素PAso-an代谢。基于其他HMG-CoA还原酶抑制药的应用经验，本品与细胞色素PASORN的抑制药（环孢素、大环内酯类抗生素如红霉素、三唑类抗真菌药如伊曲康唑）合用时应谨慎。细胞色素PGO-3M的诱导药（利福平、苯妥英）对本品的作用不

　　详。本品与该同工酶的其他底物间可能的相互作用不详，但对治疗指数窄的药物如Ⅲ类抗心律失常药物（胺碘酮）应多加注意。健康受试者服用本品和抑制细胞色素PSO-34的红霉素（500mg，一日4次）时，阿托伐他汀钙的血浆浓度增高。

　　（3）本品与降压药物或降糖药物合用的临床试验中未发现有临床意义的药物相互作用。

　　（4）本品多剂量与地高辛联合用药时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%。服用地高辛的患者应采取适当监测措施。

　　（5）本品与口服避孕药合用时，炔诺酮和炔雌醇雌二醇的浓度增高。选用口服避孕药时应注意其浓度增高。

　　（6）考来替泊与本品合用时，阿托伐他汀钙及其活性代谢产物的血浆浓度下降约25%。但二药合用的降脂效果大于单一药物使用的降脂效果。

　　（7）本品与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸药混悬药合用时，阿托伐他汀钙及其活性代谢产物的血浆浓度下降约35%；但其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用未受影响。

　　（8）本品与华法林合用，凝血酶原时间在最初几日内轻度减少，15日后恢复正常。即便如此，服用华法林的患者加服本品时应严密监测。

　　（9）本品多剂量与安替比林联合用药时未发现对安替比林清除的影响。

阿托伐他汀钙片∶（1）10mg；(2)20mg(3)40mg。

　　阿托伐他汀钙胶囊∶（1）10mg；（2）20mg。

氨氯地平阿托伐他汀钙片∶（1）苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙10mg；（2）苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙20mg；（3）苯磺酸氨氯地平5mg/阿托伐他汀钙40mg。

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集965图）一致。

　　（3）本品显钙盐鉴别（1）的反应（通则0301）。

甲醇溶液的澄清度与颜色  取本品0.10g，加甲醇10ml溶解，溶液应澄清无色。

　　氯化物   取本品0.25g，加水30ml，充分振摇10分钟，滤过，取滤液15ml，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。

　　有关物质   照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液   取本品适量，加二甲基甲酰胺适量，超声使溶解，用二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　对照溶液   精密量取供试品溶液5ml，置100ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml，置50ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液   取阿托伐他汀钙与杂质Ⅰ对照品、杂质II对照品、杂质Ⅲ对照品、杂质Ⅳ对照品、杂质V对照品、杂质VI对照品和杂质Ⅶ对照品各约2.5mg，置50ml量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　灵敏度溶液   精密量取对照溶液5ml，置10ml量瓶中，用二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件   用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（Agilent 5 HC-C8，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱）；乙腈-四氢呋喃-醋酸铵缓冲液（3.9g/L醋酸铵溶液，用冰醋酸调节pH值至5.0）（21：12：67）为流动相A，以乙腈-四氢呋喃-醋酸铵缓冲液（3.9g/L醋酸铵溶液，用冰醋酸调节pH值为5.0）（61：12：27）为流动相B；按下表进行梯度洗脱;检测波长为244nm；流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃;进样体积20μl。

　　系统适用性要求   系统适用性溶液色谱图中，出峰顺序为：杂质Ⅶ峰、杂质Ⅰ峰、杂质Ⅱ峰、阿托伐他汀峰、杂质Ⅲ峰、杂质IV峰、杂质Ⅵ峰、杂质V峰。阿托伐他汀峰与杂质Ⅱ峰之间的分离度应不小于1.5。灵敏度溶液色谱图中，阿托伐他汀峰峰高的信噪比应不小于10。

　　测定法   精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度   供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%），杂质Ⅲ和杂质VI峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍（0.15%），杂质IV、杂质V和杂质Ⅶ峰面积分别不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的10倍（1.0%），小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计。

　　对映异构体（杂质Ⅷ）照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂Ⅰ  正己烷-无水乙醇（1：1）。

　　供试品溶液  取本品适量，加少量甲醇使溶解，用溶剂I稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液。

　　对照溶液  精密量取供试品溶液适量，用溶剂I定量稀释制成每1ml中约含4.5μg的溶液。

　　系统适用性溶液  取阿托伐他汀钙和杂质则对照品适量，加少量甲醇使溶解，用溶剂Ⅰ稀释制成每1ml中各约含7.5μg的溶液。

　　色谱条件  用直链淀粉-三（3，5-二甲苯基氨基甲酸酯）为填充剂（大赛璐AD-H，6mm×250mm，5μm或Ultimate Amy-D，4.6mm×250mm，10μm，或效能相当的色谱柱）；以正己烷-乙醇-冰醋酸（92：8：0.3）为流动相；检测波长为246nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，阿托伐他汀峰与杂质则峰的分离度应大于2.0。系统适用性溶液连续进样5次，杂质Ⅷ峰面积相对标准偏差不得大于5.0%。

　　测定法  精密量取供试品溶液和对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

　　限度  供试品溶液的色谱图中，如有与杂质Ⅷ峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照溶液的主峰面积（0.3%）。

　　残留溶剂  照残留溶剂测定法（通则0861）测定，应符合规定。

　　水分  取本品，照水分测定法（通则0832第一法1）测定，含水分应为3.5%～5.5%。

　　钙  取本品约0.5g，精密称定，加甲醇30ml与1mol/L氢氧化钠溶液15ml，振摇使阿托伐他汀钙溶解，加钙紫红素指示剂适量，摇匀，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液由紫红色转变为蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当于2.004mg的Ca。按无水物计算，含钙（Ca）应为2.8%～3.8%。

　　重金属  取本品1.0g，依法检查（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　溶剂Ⅱ  乙腈-枸椽酸铵缓冲液（取9.62g无水枸椽酸，加水900ml溶解，用氨水调节pH值至7.4，用水稀释至1000ml）（1：1）。

　　供试品溶液  取本品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂Ⅱ溶解并稀释至刻度。

　　对照品溶液  取阿托伐他汀钙对照品适量，精密称定，加溶剂Ⅱ溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液。

　　系统适用性溶液  取阿托伐他汀钙10mg和杂质Ⅳ照品1mg，置100ml量瓶中，加溶剂II溶解并稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-枸椽酸铵缓冲液（取9.62g无水枸椽酸，加水950ml溶解，用氨水调节pH值至4.0，用水稀释至1000ml）（27∶20∶53）为流动相；流速为每分钟1.0ml；检测波长为244nm；进样体积20μl。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中，阿托伐他汀峰与杂质Ⅳ峰之间的分离度应不小于5.0。

　　测定法  精密量取供试品溶液和对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

降血脂药。

遮光，密封保存。

杂质Ⅰ(去氟阿托伐他汀钙)

C₆₆H₇₀CaN₄O₁₀     1119.36

(3R,5R)-7-[2-异丙基-4,5-二苯基-3-(苯基氨甲酰基)吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙

杂质Ⅱ(阿托伐他汀钙非对映异构体)

及其对映异构体

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀    1155.34

(3RS,5SR)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙

杂质Ⅲ(二氟阿托伐他汀钙)

C₆₆H₆₆CaF₄N₄O₁₀     1191.32

(3R,5R)-7-[2,3-二(4-氟苯基)-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙

杂质Ⅳ(阿托伐他汀内酯)

C₃₃H₃₃FN₂O₄    540.62

(4R,6R)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-氨甲酰基-1H-吡咯-1-基]-乙基]-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮

杂质V(阿托伐他汀缩合物)

C₄₀H₄₇FN₂O₅    654.81

2-[(4R,6R)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸叔丁酯

杂质Ⅵ(阿托伐他汀环氧物)

C₂₆H₂₂FNO₄    431.46

3-(4-氟苯甲酰)-2-异丁酰-N,3-二苯基环氧乙烷-2-甲酰胺

杂质Ⅶ(阿托伐他汀钙二胺)

C₈₀H₉₄CaF₂N₆O₁₆    1473.72

(3R,5R)-7-[(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酰胺-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)

杂质Ⅷ(阿托伐他汀钙对映异构体)

C₆₆H₆₈CaF₂N₄O₁₀     1155.34

(3S,55)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-1H-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸钙(2:1)

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5