Luoneizhi

Spironolactone

本品为17β-羟基-3-氧代-7α-（乙酰硫基）-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸γ-内酯。按干燥品计算，含C₂₄H₃₂O₄S应为97.0%～103.0%。

本品为白色或类白色的细微结晶性粉末；有轻微硫醇臭。

　　本品在三氯甲烷中极易溶解，在苯或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。

　　熔点  本品的熔点（通则0612）为203~209℃，熔融时同时分解。

　　比旋度  取本品，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-33°至-37°。

（1）水肿性疾病  与其他利尿药合用，治疗充血性水肿、肝硬化腹水等水肿性疾病，其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多，并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。

（2）高血压  作为治疗高血压的辅助药物。

（3）原发性醛固酮增多症  螺内酯可用于此病的诊断和治疗。

（4）低钾血症的预防  与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。

（5）在已用β受体拮抗药和血管紧张素Ⅱ转换酶抑制药（或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药）的心功能不全患者（细约心脏病分级Ⅲ～Ⅳ级，左心室EF≤35%）中用于减少因心衰恶化住院，减少死亡。

 成人  ①治疗水肿性疾病：一日40～120mg，分2～4次服用，至少连服5日，以后酌情调整剂量。②治疗高血压：开始一日40～80mg，分次服用，至少2周，以后酌情调整剂量，不宜与血管紧张素转换酶抑制药合用，以免发生高钾血症。③治疗原发性醛固酮增多症：手术前患者，一日用量80～240mg，分2～4次服用；不宜手术的患者，则选用较小剂量维持用药。④用于心功能不全：一次20mg，一日1次。老年人对本药较敏感，开始用量宜偏小。

【儿科用法与用量】 口服  一日1～3mg/kg，分2～4次服。

【儿科注意事项】（1）为醛固酮的竞争性抑制药。（2）有留钾作用，与含钾药合用需慎用。

（1）药效学  本品的利尿作用较弱，口服1 日左右起效，2～3日利尿作用达高峰，停药后作用仍可维持2～3日。

本品结构与醛固酮相似，为醛固酮受体的竞争性抑制药。作用于末端远曲小管和集合管的醛固酮受体，阻断Na⁺-K⁺和Na⁺-H⁺交换，使Na⁺、Cl^-和水排泄增多，K⁺、Mg²⁺、H⁺排泄减少，对Ca²⁺和H₂PO^-₄的作用不定。由于本药仅作用于末端远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮受体也有作用。

（2）药动学  口服吸收快，生物利用度约 90%，血浆蛋白结合率在90%以上，进入体内后80%由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮。原形药物和代谢产物可通过胎盘，坎利酮可通过乳汁分泌。原形药物的t_1/2很短，约1.6小时，活性代谢产物坎利酮的t_1/2约16.5小时。无活性代谢产物从肾脏和胆道排泄，约有10%以原形从肾脏排泄。

（1）常见不良反应 ①高钾血症：最为常见，尤其是单独用药、进食高钾饮食、与钾剂或含钾药物如青霉素钾等合用以及存在肾功能损害、少尿、无尿时。即使与噻嗪类利尿药合用，高钾血症的发生率仍可达8.6%～26%，且常以心律失常为首发表现，故用药期间必须密切随访血钾和心电图。②胃肠道反应：如恶心、呕吐、胃痉挛和腹泻；尚有报道可致荨麻疹、消化性溃疡。

（2）少见不良反应 ①低钠血症：单独应用时少见，与其他利尿药合用时发生率增高。②抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响：长期服用本药可致男性乳房发育、阳痿、性功能低下，可致女性乳房胀痛、声音变粗、毛发增多、月经失调、性功能下降。③中枢神经系统表现：长期或大剂量服用本药可发生行走不协调、头痛、嗜睡、昏睡、精神错乱等。

（3）罕见不良反应 ①过敏反应：出现皮疹甚至呼吸困难。②暂时性血肌酐、尿素氮升高：主要与过度利尿、有效血容量不足、肾小球滤过率下降有关。③轻度高氯性酸中毒。④肿瘤：个别患者长期服用本药和氢氯噻嗪后发生乳腺癌。⑤皮肤溃疡。⑥胃炎、胃出血。⑦粒细胞缺乏。⑧系统性红斑狼疮。⑨乳腺癌。

（1）对本药或对其他磺酰脲类药物过敏者。

（2）高钾血症患者。

（3）急性肾功能不全者。

（4）无尿者。

（5）肾排泌功能严重损害者。

（6）美国FDA 妊娠期用药安全性分级为口服给药C；D（如用于妊娠高血压）。

（1）本品在动物的慢性毒性试验中可致瘤，因此应避免扩大适应证使用。

（2）可引发严重的高钾血症，宜监测之。一旦出现，须暂停或停止使用并可能需医学处理。

（3）避免补钾、应用富钾的食物或应用钾盐类替代物。

（4）肾功能损害者可发生高钾血症。

（5）严重心衰患者使用本品可引起严重或致死性的高钾血症，须监测。

（6）可引发或加重稀释性低钠血症，尤其对于合用利尿药治疗或高温气候下的水肿性患者。

（7）失代偿性肝硬化患者使用本品，即使肾功能正常，也可发生高氯性代谢性酸中毒，但可逆转。

（8）严重呕吐或接受输液的患者，出现水和电解质不平衡的风险增加。

（9）本药的代谢物坎利酮可从乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。

（10）老年人用药较易发生高钾血症和利尿过度。

（11）对诊断的干扰 ①使荧光法测定血浆皮质醇浓度升高，故取血前4～7日应停用本药或改用其他测定方法。②使血肌酐和尿素氮（尤其在原有肾功能损害时）、血浆肾素、血镁、血钾测定值升高，尿钙排泄可能增多，而尿钠排泄减少。

（12）下列情况慎用 ①乳房增大或月经失调者。②肝功能不全，因本药引起电解质紊乱可诱发肝昏迷。③低钠血症。④酸中毒，可加重酸中毒或促发本药所致高钾血症。

（1）肾上腺皮质激素（尤其是具有较强盐皮质激素作用者）、促肾上腺皮质激素能减弱本药的利尿作用，并拮抗本药的留钾作用。

（2）雌激素可引起水钠潴留，从而减弱本药的利尿作用。

（3）非甾体抗炎药，尤其是吲哚美辛，能降低本药的利尿作用，且合用时肾毒性增加。

（4）与激动 α受体的拟肾上腺素药合用可降低本药的降压作用。

（5）治疗剂量的多巴胺可加强本药的利尿作用。

（6）与引起血压下降的药物合用，利尿和降压作用均加强。

（7）与依普利酮或氨苯蝶啶等其他留钾利尿药合用；留钾的作用相加，引起高钾血症的风险增加，属禁忌。

（8）与下列药物合用时，发生高钾血症的机率增高，如含钾药物、库存血（含钾30mmol/L，如库存10日以上含钾高达65mmol/L）、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体拮抗药、精氨酸、他克莫司和环孢素等。有报道与卡托普利、依那普利或精氨酸合用引起致死性心脏事件。

（9）与三氧化二砷、氟哌利多、左醋美沙多、索他洛尔合用，如患者发生低血钾或低血镁，则增加Q-T间期延长的风险。

（10）与葡萄糖胰岛素注射液、碱剂、钠型降钾交换树脂合用，可减少发生高钾血症的机会。

（11）本药使地高辛半衰期延长而导致中毒。

（12）与氯化铵、考来烯胺合用易发生代谢性酸中毒。

（13）甘珀酸钠、甘草类制剂具有醛固酮样作用，合用可降低本药的利尿作用；而本药可减弱甘珀酸钠对溃疡的愈合作用。

（14）与锂盐合用，锂排出减少，血锂浓度增高。

（15）与噻嗪类利尿药或氯磺丙脲合用，可引起低钠血症。

（16）与华法林合用，抗凝作用减弱。

螺内酯胶囊：20mg。

螺内酯片：（1）4 mg；（2）12mg；（3）20 mg。

（1）取本品约10mg，加硫酸2ml，摇匀，溶液显橙黄色，有强烈黄绿色荧光，缓缓加热，溶液即变为深红色，并有硫化氢气体产生，遇湿润的醋酸铅试纸显暗黑色；将此溶液倾入约10ml的水中，成为黄绿色的乳状液。

　　（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

　　（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集582图）一致。

结晶细度  取本品适量，置载玻片上，加水1滴，盖上盖玻片并适当压紧，置具有测微尺的显微镜视野下检查，首先上下左右移动，在晶体分布均匀的视野下计数，先计10um以上的，再计10um以下的。计数结果，10um以下的结晶应不少于90%。

　　巯基化合物  取本品2.0g，加水30ml，振摇后，滤过，取滤液15ml，加淀粉指示液2ml，用碘滴定液（0.005mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。消耗碘滴定液（0.005mol/L）不得过0.10ml。

　　有关物质  照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液  取本品约62.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，加四氢呋喃2.5ml溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液（1）   精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照溶液（2）   精密量取对照溶液（1）0.5ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（1）  取坎利酮对照品约25mg，精密称定，置10ml量瓶中，加四氢呋喃1.0ml溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　对照品溶液（2）  精密量取对照品溶液（1）1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　系统适用性溶液   取供试品溶液与对照品溶液（1）各1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

　　色谱条件   用辛基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-水（8：18：74）为流动相；流速为每分钟1.8ml;检测波长为254nm和283nm；进样体积20ul。

　　系统适用性要求  系统适用性溶液色谱图中（254nm），螺内酯峰与坎利酮峰之间的分离度应大于1.4。对照溶液（2）色谱图中（254nm）主峰的信噪比应大于6。

　　测定法  精密量取供试品溶液、对照溶液（1）、对照溶液（2）与对照品溶液（2）,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主成分峰保留时间的2倍。

　　限度  供试品溶液色谱图中如有杂质峰（254nm），除坎利酮峰与小于对照溶液（2）主峰面积的色谱峰外,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液（1）主峰面积（1.0%）;供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液（2）色谱图中坎利酮峰保留时间一致的峰（283nm）,按外标法以峰面积计算，不得过1.0%；在254nm和283nm波长处检出的杂质总量不得大于1.0%。

　　残留溶剂  照残留溶剂测定法（通则0861）测定。

　　内标溶液  取正丙醇适量，精密称定，用二甲基亚砜稀释制成每1ml中约含1mg的溶液。

　　供试品溶液   取本品约1g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入内标溶液1ml，用二甲基亚砜定量稀释至10ml，加盖密闭，振摇使溶解。

　　对照品溶液   分别取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶与N，N-二甲基甲酰胺对照品，精密称定，用二甲基亚砜定量稀释制成每1ml中含甲醇、乙醇、丙酮与乙酸乙酯均约为1mg，含四氢呋喃、吡啶与N，N-二甲基甲酰胺分别约为0.07mg、0.02mg与0.09mg的溶液;精密量取5ml,置20ml顶空瓶中,精密加入内标溶液1ml,用二甲基亚砜定量稀释至10ml，加盖密闭，摇匀。

　　色谱条件   以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或极性相近）为固定液的毛细管柱为色谱柱;柱温为40℃,维持8分钟,以每分钟45℃的速率升温至200℃,维持3分钟;检测器温度为250℃;进样口温度为200℃;顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟。

　　测定法   精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别顶空进样，记录色谱图。

　　限度   按内标法以峰面积计算，含甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、吡啶与N，N-二甲基甲酰胺的残留量均应符合规定。

　　干燥失重   取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

　　炽灼残渣  不得过0.1%（通则0841）。

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

　　供试品溶液   取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含25ug的溶液。

　　对照品溶液   取螺内酯对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含25ug的溶液。

　　色谱条件   用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以乙腈-水（50：50）为流动相;检测波长为238nm;进样体积20ul。

　　系统适用性要求   理论板数按螺内酯峰计算不低于3000，螺内酯峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求。

　　测定法   精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。

利尿药。

密封保存。

　　坎利酮

　　(2'R)-3'，4'-二氢-5'H-螺［雄甾-4,6-二烯-17,2'-呋喃］-3,5'-二酮

1、中华人民共和国药典：2020年版. 二部/国家药典委员会编. —北京：中国医药科技出版社，2020.5 ISBN 978-7-5214-1598-8

2、中华人民共和国药典临床用药须知：2015年版. 化学药和生物制品卷/国家药典委员会编.—北京：中国医药科技出版社，2017.9 ISBN 978-7-5067-9513-5