免疫缺陷病(immunodeficiencydisease,ID)是指因免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞等)和免疫分子(可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等)发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征。免疫缺陷病可为遗传性，即由不同基因缺陷导致免疫系统功能损害的疾病，称为原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID);也可为出生后环境因素影响免疫系统，如感染、营养紊乱和某些疾病状态所致，称为继发性免疫缺陷病(secondaryimmu-nodeficiency,SID);因其程度较轻，又称为免疫功能低下(immuno-compromise)。由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染所致者，称为获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome,AIDS)。

　　自1952年Bruton发现首例原发性免疫缺陷病X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linkedagammaglobuli-naemia,XLA)以来，每年都有新的病种发现。迄今共发现354种PID,由344个基因突变所致。早期PID按疾病的临床表现、发现地点和发现者的名字命名，造成许多认识混乱。1970年世界卫生组织(WHO)下属的一个委员会开始对PID进行分类，20年后，PID分类工作由国际免疫学会联盟(Interna-tionalUnionofImmunologicalSocieties,IUIS)召集专家每2～3年进行一次，以细胞、分子遗传学为基础，讨论并更新PID命名和分类。2017会议对新发现的PID及PID新分类进行了充分讨论。目前PID共分九大类，即联合免疫缺陷、具有综合征特点的联合免疫缺陷、抗体为主的免疫缺陷、免疫失调性疾病、先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、固有免疫缺陷、自身炎症性疾病、补体缺陷和原发性免疫缺陷病。

　　我国PID的确切发病率尚不清楚，按照部分西方国家的发病率推算，估计我国PID总发病率为1/10000～1/2000活产婴(未包括无症状的选择性IgA缺乏症和其他症状轻微的PID)。按此计算，我国每年1800万新生儿中，将会增加新病例1800～9000例；累计存活病例至少应有20万例。各种原发性免疫缺陷病的相对发生率为：B细胞缺陷(即单纯Ig或抗体缺陷，其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例)最常见占一半以上，其次是T细胞/B细胞联合免疫缺陷、吞噬细胞数量和(或)功能缺陷，补体缺陷较罕见。

　　【我国常见的几种PID】

　　我国PID临床实践和研究始于20世纪末，近10年来，随着流式细胞术等免疫学技术和测序技术(尤其是新一代测序技术)在临床的广泛应用，基因或蛋白质水平确诊的病例愈来愈多。基因确诊的PID主要集中于以下6种疾病：X连锁无丙种球蛋白血症(XLA),X-连锁高免疫球蛋白M血症(XHIM),湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS),X连锁慢性肉芽肿病(XCGD)和X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID)。

　　1.X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)  血清IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，特异性抗体水平低下，骨髓内原始B细胞数量正常，但外周血B细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，T细胞数量和功能正常。B细胞质内Bruton酪氨酸激酶基因(btk)突变为其病因。通常于生后4个月及以后起病，感染症状轻重不一，易发生上下呼吸道化脓性感染和肠道病毒感染。如未正规治疗，慢性肺病可危及生命。

　　2.X-连锁高免疫球蛋白M血症(XHIM)  循环T细胞正常，IgM和IgDB细胞存在、表达其他Ig的B细胞缺乏，血清IgG、IgA和IgE水平常低下，但IgM水平可正常甚至明显升高。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染，以反复感染为特征。常于婴幼儿时期发生危及生命的重症呼吸道感染。

　　3.湿疹、血小板减少伴免疫缺陷(Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS)  亦为X连锁，婴儿期起病，临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少三联症。轻症者可仅表现为血小板减少伴血小板体积小，称为X连锁血小板减少症，常被诊断为“免疫性血小板减少症”。免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白(WASP)基因突变是本病的病因。

　　4.慢性肉芽肿病(chronicgranulomatous,CGD)  吞噬细胞细胞色素(NADPH氧化酶成分)基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H₂O₂,其病原体杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠埃希菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGD可为X-连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一。也可为常染色体隐性遗传：细胞色素CYBA基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而NCFI和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。

　　5.严重联合免疫缺陷病(severecombinedimmunodeficiency,SCID)

　　(1)T细胞缺陷，B细胞正常(TB*SCID):以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2,IL-4,IL-7,IL-9和IL-15的共有受体γ链(γc)基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。

　　(2)T和B细胞均缺如(TB-SCID):均为常染色体隐性遗传。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病；②腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase,ADA)缺陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病；③网状发育不良(reticulardysgenesis):为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。

　　6.常见变异型免疫缺陷病(commonvariableimmunodeficiency,CVID)为一组病因不明，遗传方式不定，表现为不同程度Ig缺乏的综合征，临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张。也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4⁺/CD8⁺细胞比率、IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。

　原发性免疫缺陷病的临床表现由于病因不同而极为复杂，但其共同的表现却较为一致，即反复感染、易患肿瘤和自身免疫性疾病。部分原发性免疫缺陷病有明显家族史。值得指出的是，以往更多注意了PID的感染表现，而近年来新发现的许多PID,其主要临床表现为免疫失调所致的自身免疫反应、过敏反应和失控的炎症反应，仅伴有轻度感染甚或没有感染表现。

　　1.反复和慢性感染   免疫缺陷最常见的表现是感染，表现为反复、严重、持久、难治的感染。不常见和致病力低的细菌常为感染原。部分患儿需要持续使用抗菌药物预防感染。

　　(1)感染发生的年龄：起病年龄40%于1岁以内，1~5岁占40%,6~16岁占15%,仅5%发病于成人。T细胞缺陷和联合免疫缺陷病发病于出生后不久，以抗体缺陷为主者，因存在母体抗体，在生后6~12个月才发生感染。成人期发病者多为常见变异型免疫缺陷病(CVID)。

　　(2)感染的部位：以呼吸道最常见，如复发性或慢性中耳炎、鼻窦炎、结膜炎、支气管炎或肺炎；其次为胃肠道，如慢性肠炎。皮肤感染可为脓疖、脓肿或肉芽肿。也可为全身性感染，如脓毒血症、脑膜炎和骨关节感染。

　　(3)感染的病原体：一般而言，抗体缺陷易发生化脓性感染。T细胞缺陷则易发生病毒、结核分枝杆菌和沙门菌属等细胞内病原体感染；此外，也易于发生真菌和原虫感染。补体成分缺陷好发生奈瑟菌属感染。中性粒细胞功能缺陷时的病原体常为金黄色葡萄球菌。发生感染的病原体的毒力可能并不很强，常呈机会感染。

　　(4)感染的过程：常反复发作或迁延不愈，治疗效果欠佳，尤其是抑菌剂疗效更差，必须使用杀菌剂，剂量偏大，疗程较长才有一定疗效。

　　一些非免疫性因素也可能造成感染反复发生，如先天性气道发育异常、气道异物等均为反复呼吸道感染原因，在考虑PID时，应排除这些因素。

　　2.自身免疫性疾病  未因严重感染而致死亡者，随年龄增长易发生自身免疫性疾病。PID伴发的自身免疫性疾病包括溶血性贫血、血小板减少性紫癜、中性粒细胞减少、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等。

　　3.肿瘤  尤其容易发生淋巴系统肿瘤。其发生率较正常人群高数10倍乃至100倍以上。淋巴瘤最常见，以B细胞淋巴瘤多见(50%),淋巴细胞白血病(12.6%)、T细胞淋巴瘤和霍奇金病(8.6%)、腺癌(9.2%)和其他肿瘤(19.2%)也可发生。

　　4.其他临床表现  除上述共性表现外，尚可有其他的临床特征。了解这些特征有助于临床诊断。如生长发育迟缓甚至停滞，卡介苗接种后致疫苗区域性或播散性感染，WAS的湿疹和出血倾向，胸腺发育不全的特殊面容、先天性心脏病和难以控制的低钙惊厥等。

1.病史和体检

　　(1)过去史：脐带延迟脱落是I型白细胞黏附分子缺陷(LAD1)的重要线索。严重麻疹或水痘病程提示细胞免疫缺陷。了解有无引起继发性免疫缺陷病的因素、有无输血、血制品和移植物抗宿主反应(graft-versushostreaction,GVHR)史。详细记录预防注射，特别是脊髓灰质炎活疫苗接种后有无麻痹发生。

　　(2)家族史：约1/4患儿家族能发现因感染致早年死亡的成员。应对患儿家族进行家系调查。PID先证者可为基因突变的开始者，而无阳性家族史。了解有无过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤患者，有助于对先证者的评估。

　　2.体格检查  严重或反复感染可致体重下降、发育滞后现象、营养不良、轻-中度贫血和肝脾大。B细胞缺陷者的周围淋巴组织如扁桃体和淋巴结变小或缺如。X-连锁淋巴组织增生症则出现全身淋巴结肿大。可存在皮肤疖肿、口腔炎、牙周炎和鹅口疮等感染证据。某些特殊综合征则有相应的体征，如胸腺发育不全、WAS和AT等疾病。

　　3.实验室检查  PID的确诊依靠实验室免疫学检测和基因分析结果。

　　反复不明原因的感染、起病很早的自身免疫性疾病和阳性家族史提示原发性免疫缺陷病的可能性，确诊该病必须有相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷的性质。目前还不可能测定全部免疫功能，一些实验技术仅在研究中心才能进行。为此，在做该病的实验室检查时，可分为3个层次进行，即：①初筛试验；②进一步检查；③特殊或研究性试验(表7-3)。其中初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤其重要。

　　(1)Ig测定：包括血清IgG、IgM、IgA和IgE。一般而言，年长儿和成人总Ig>6g/L属正常，<4g/L或IgG<2g/L提示抗体缺陷。总Ig为4~6g/L或IgG2～4g/L者为可疑的抗体缺陷，应做进一步抗体反应试验或IgG亚类测定。由于个体差异，生后至2～3岁期间各种Ig水平可低于同年龄正常范围，如果临床上没有反复感染表现，可暂不考虑免疫缺陷，亦不给予进一步检查。IgE增高见于某些吞噬细胞功能异常，特别是趋化功能缺陷。

　　(2)抗A和抗B同族凝集素：代表IgM类抗体功能，正常情况下，生后6个月婴儿抗A、抗B滴度至少为1:8。WAS患儿伴有低IgM血症时同族凝集素滴度下降或测不出。

　　(3)抗链球菌溶血素0(ASO)和嗜异凝集素滴度：由于广泛接触诱发自然抗体的抗原，故一般人群嗜异凝集素滴度均大于1:10,代表IgG类抗体。我国人群由于广泛接受抗菌药物，AS0效价一般较低，若血清AS0在12岁后仍低于50单位可提示IgG抗体反应缺陷。

　　(4)分泌型IgA水平：分泌型IgA缺乏常伴有选择性IgA缺乏症。一般测定唾液、泪、鼻分泌物和胃液中分泌型IgA。

　　(5)外周血淋巴细胞绝对计数：外周血淋巴细胞约80%为T细胞，因此外周血淋巴细胞绝对计数可代表T细胞数量，正常值为2×10⁹~6×109/L;<2×10⁹/L为可疑T细胞减少。婴儿期如淋巴细胞绝对计数<3×109/L应怀疑淋巴细胞减少症并进行复查，如仍小于<3×109/L,需进行免疫功能评估以明确病因。婴儿期淋巴细胞绝对计数<1.5×109/L时，应高度怀疑SCID。

　　(6)胸部X线片：婴幼儿期缺乏胸腺影者提示T细胞功能缺陷，但胸腺可因深藏于纵隔中而无法看到，应予注意。

　　(7)迟发皮肤过敏试验(delayedcutaneoushypersensitivity,DCH):代表TH1细胞功能。抗原皮内注射24～72小时后观察局部反应，出现红斑及硬结为阳性结果，提示TH1细胞功能正常。常用的抗原为腮腺炎病毒疫苗、旧结核菌类或结核菌纯蛋白衍化物(purifiedproteinderivativetuberculin,PPD)、毛霉菌素、白念珠菌素、白喉类毒素。2岁以内正常儿童可因未曾致敏，而出现阴性反应，故应同时进行5种以上抗原皮试，只要一种抗原皮试阳性，即说明TH1功能正常。

　　(8)四唑氮蓝染料(tetrazoliumbluetest,NBT)试验：NBT为淡黄色可溶性染料，还原后变成蓝黑色甲颗粒。内毒素刺激中性粒细胞后，还原率>90%,慢性肉芽肿病患者<1%。疾病携带者则呈嵌合体。

　　(9)补体CH50活性、C3和C4水平：总补体CH50活性法测定的正常值为50～100U/ml。C3正常值新生儿期为570~1160mg/L,1~3个月为530~1310mg/L,3个月至1岁为620～1800mg/L,1~10岁为770～1950mg/L。C4正常值新生儿期为70~230mg/L,1~3个月为70～270mg/L,3~10岁为70~400mg/L。

　　(10)基因突变分析和产前诊断：多数PID为单基因遗传，对疾病编码基因的序列分析可发现突变位点和形式，用于确诊及进行家系调查。基因突变分析也是产前诊断最好的手段，其他用于产前诊断的方法如测定绒毛膜标本酶(ADA)活性等。

　　1.一般治疗  患儿应得到特别的儿科护理，包括预防和治疗感染，应有适当的隔离措施，注重营养，加强家庭宣教以增强父母和患儿对抗疾病的信心等。应鼓励经治疗后的患儿尽可能参加正常生活。一旦发现感染灶应及时治疗，有时需用长期抗感染药物预防性给药。下呼吸道慢性感染者，即便没有临床症状，也应定期做肺部影像学和肺功能监测。

　　T细胞缺陷患儿，为防止发生GVHR,输血或血制品时，应先将血液进行放射照射，剂量为2000～3000rad。供血者应做CMV筛查。最好不做扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌。

　　若患儿尚有一定抗体合成能力，可接种灭活疫苗，如百-白-破三联疫苗。严重免疫缺陷患者禁用活疫菌，以防发生疫苗感染。

　　家庭成员中已确诊免疫缺陷者，应接受遗传学咨询，妊娠期应做产前筛查，必要时终止妊娠。

　　2.替代治疗

　　(1)静脉注射免疫球蛋白(intravenousinjectionofimmunoglobulin,IVIG):治疗指征仅限于低IgG血症。部分抗体缺陷患儿经IVIG治疗后，可使症状完全缓解，获得正常生长发育。剂量为每月1次静注IVIG100～600mg/kg,持续终身。治疗剂量应个体化，以能控制感染为尺度。

　　(2)高效价免疫血清球蛋白(specialimmuneserumglobulins,SIG):包括水痘-带状疱疹、狂犬病、破伤风和乙型肝炎的SIG,用于预防高危患儿。

　　(3)血浆：除有IgG外，尚含有IgM、IgA、补体和其他免疫活性成分，剂量为20ml/kg,必要时可加大剂量。

　　(4)其他替代治疗：

　　1)新鲜白细胞：吞噬细胞缺陷患者伴严重感染时。由于白细胞在体内存活时间短，反复使用会发生不良免疫反应，故仅用于严重感染时，而不作常规替代治疗。

　　2)细胞因子治疗：如胸腺素类、转移因子、IFN-y、IL-2等。

　　3)酶替代治疗：腺苷脱氨酶(ADA)缺陷者，可输注红细胞(其中富含ADA)或牛ADA-多聚乙二烯糖结合物肌注，效果优于红细胞输注。

　　3.免疫重建  是采用正常细胞或基因片段植入患者体内，使之发挥其功能，以持久地纠正免疫缺陷病。

　　(1)胸腺组织移植：包括胎儿胸腺组织移植和胸腺上皮细胞移植，其疗效不肯定，且约1/10接受胸腺移植的患者发生淋巴瘤，目前已较少使用。

　　(2)造血干细胞移植：目前全球根治PID的主要方法，国内报道干细胞(主要为骨髓或脐带血造血干细胞)移植治疗部分PID(SCID、XHIM、WAS和CGD)取得良好效果，成功率为65%～85%,遗传背景一致的同胞兄妹位为最佳供者，成功率可达90%以上。

　　1)胎肝移植：一些患儿接受胎肝移植后出现嵌合体，表明移植成功，此法目前已很少使用。

　　2)骨髓移植(bonemarrowtransplantation,BMT):已有超过1000例原发性免疫缺陷患儿接受BMT。

　　3)脐血造血干细胞移植：脐血富含造血干细胞，可作为免疫重建的干细胞重要来源。脐血干细胞移植后GVHR较无关供体配型骨髓(matchedunrelatedmarrowdonor,MUD)移植为轻。

　　4)外周血干细胞移植亦可以采用。

　　4.基因治疗  许多原发性免疫缺陷病的突变基因已被克隆，其突变位点已经确立。这给基因治疗打下了基础：将正常的目的基因片段整合到患者干细胞基因组内(基因转化),这些被目的基因转化的细胞经有丝分裂，使转化的基因片段能在患者体内复制而持续存在。

　　基因治疗原发性免疫缺陷病尝试已经历多年，目前全球已经完成的PID基因治疗临床试验已超过10项，取得一定成效，未来10年必将在儿科临床使用，成为PID的重要治疗手段之一。