噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH),又称噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome,HPS),是由于多种致病因素导致机体免疫调节紊乱，巨噬细胞和T细胞过度增殖、活化和高细胞因子血症，引起全身炎症反应和多脏器功能损害的一组综合征。本病好发于婴儿和儿童，复发率和死亡率高。

确切的病因与发病机制尚未完全阐明。国际组织细胞协会将其分为原发性HLH和继发性HLH。

　　1.原发性HLH  原发性包括家族性HLH(familialhemophagocyticlymphohistiocytosis,FHL)和遗传性免疫缺陷相关性HLH(如Chediak-Higashi综合征等)。由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷，穿孔素(perforin)依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞(NK细胞)和细胞毒细胞(CTL细胞),不能及时清除被病原体(如EB病毒等)感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激T细胞和巨噬细胞过度增殖和活化，分泌和释放大量的炎症性细胞因子，此时称之为细胞因子“风暴”(cytokinestorm)。这些细胞因子包括IFN-y、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖与活化，引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因(PRFI)缺陷可导致这一病理生理过程外，其他HLH相关蛋白/基因，如Munc13-4/UNC₁3D、Munc18-2/STXBP2和Syntaxinl1/STX11等基因缺陷，在诱发因素作用下，均可发生HLH。

　　2.继发性HLH  临床上许多患儿没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型HLH。由病毒、支原体、细菌、真菌等感染诱发的称之为感染相关性HLH;由肿瘤(如恶性淋巴瘤、白血病等)诱发的称之为肿瘤相关性HLH;风湿免疫性疾病相关性HLH又称之为巨噬细胞活化综合征。免疫抑制、造血干细胞或器官移植、某些药物亦可作为儿童HLH的触发因素。这些诱发因素可能与疾病本身产生细胞因子过多，或其免疫系统紊乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。

　　由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。高细胞因子可导致HLH患儿持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及IFN-y和TNF-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化，导致HLH患儿不同程度的全血细胞减少；高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)活性，引起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物，引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性II2受体(sCD25)则由活化的淋巴细胞产生。大约10%～30%的HLH患儿合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。

原发性HLH多在2岁以内发病，常问不出家族史。继发性HLH可见于各个年龄段。本病临床表现具有异质性和多样性特点，病情往往进行性加重，主要与过度增殖与活化的巨噬细胞浸润和细胞因子“风暴”有关。

　　1.发热  常为不规则发热，体温多>38.5℃;也可呈持续性及消耗性发热，对退热药物反应不佳。

　　2.贫血和出血常  表现为中、重度贫血，且输注红细胞难于纠正。出血症状明显，可表现为皮肤和黏膜出血点、瘀斑、鼻出血、穿刺部位的渗血、血肿、消化道出血、血尿等。

　　3.肝、脾、淋巴结肿大  多有明显的肝、脾大，部分患儿有淋巴结肿大；由于肝功能损害导致黄疸、腹水等。

　　4.皮疹  表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等，亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。

　　5.神经系统损害  患儿出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍；部分患儿出现脑神经麻痹；婴儿表现为易激惹、前囟门紧张、颈强直和肌张力改变等；病程晚期则可出现抽搐和昏迷。

目前按国际组织细胞协会推荐的诊断标准(HLH-2004诊治方案),符合下列A、B两项中的一项可以确定诊断(表13-5)。

　　1.原发性HLH  包括家族性HLH和遗传性免疫缺陷相关HLH。前者有5种临床亚型(FHL1～5),为常染色体隐性遗传性疾病。发病年龄相对较小，多数患儿婴儿期起病，病情较重、易于反复。部分患儿有家族史或亲代为近亲结婚，亦有年长儿童甚至成人FHL病例报道。确诊要依赖遗传学证据。后者主要包括Chediak-Higashi综合征(CHS)、格里塞利综合征(Griscellsyndrome,GS)及X-连锁淋巴增殖性疾病(X-linkedlymphoproliferativedisease,XLP)等原发性免疫缺陷病。病毒感染(主要是EBV)往往是遗传性免疫缺陷相关性HLH的诱发因素，诊断除靠家族史、临床表现和相关实验室检查外，基因序列分析是确诊的依据。

　　2.感染相关性HLH  病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为HLH的触发因素，临床上以EBV报道最多。重症感染继发HLH互为因果关系，形成恶性循环。重症感染多导致多脏器功能不全(MODS),病情进展迅速、病死率高。感染相关性HLH除HLH相关的临床表现及实验室检查指标外，还应根据免疫学、细菌学、DNA等相关检查，作出病原学诊断尤为重要。临床上即使有明确的病原学诊断，仍需HLH相关基因检测以排除原发性HLH。

　　3.肿瘤相关性HLH(malignancy-associatedhemophagocyticsyndrome,MAHS)  儿童常继发于恶性淋巴瘤、白血病(多见于T细胞型)以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。造血干细胞移植后亦可并发HLH。多数患儿发生于肿瘤治疗过程中，亦有以HLH为首发的病例。由于HLH病情重、发展快，易掩盖原发肿瘤性疾病的临床表现，要特别提高警惕。

　　4.风湿免疫性疾病相关性HLH  又名巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndromeMAS)。常见于全身型幼年特发性关节炎患儿，为本症的严重并发症和死亡原因之一；也可见于系统性红斑狼疮和皮肌炎等。任何年龄均可发病，没有性别差异。其触发因素可能与原发病活动、感染、药物治疗等有关。除发热、关节炎和自身抗体滴度增高外，患儿可出现出血、全血细胞减少、肝与肾功能损害进行性加重；也可突发抽搐、急性肺水肿等症状，应及时做HLH的相关检测，以期明确诊断和早期治疗。

1.血象  全血细胞减少是本病的最常见的表现之一，尤以血小板减少为明显。血小板动态变化可作为HLH病情活动性的指征。部分病例亦可表现为两系减少。

　　2.血生化检查  血清三酸甘油酯(TG)≥3.0mmol/L,血清铁蛋白(SF)通常≥500μg/L,SF>3000μg/L有诊断意义，SF亦可作为HLH病情活动和严重程度的指标之一。多数患儿出现肝功能异常，ALT、AST、LDH、胆红素升高、低蛋白血症等；部分患儿血清尿素氮和肌酐升高。

　　3.凝血检查  纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物(FDP)增多，部分凝血活酶时间(APTT)延长，凝血酶原时间(PT)也可延长。

　　4.脑脊液检查  有神经系统损害表现的患儿应尽早做脑脊液检查。脑脊液压力增高、细胞数增多、蛋白含量升高；脑脊液细胞以淋巴细胞为主，可见单核细胞。有条件可做相关病原学检查。部分HLH病人虽有脑炎的表现，脑脊液可正常，或仅有脑脊液压力增高。

　　5.相关免疫学检查  NK细胞活性减低或缺失；sCD25明显增高，≥2400U/ml即有诊断意义，其为诊断HLH重要的细胞因子，也是提示疾病活动的最重要的指标之一。其他如IL-10、IFN-y、TNF-α等相关细胞因子均可明显升高。

　　6.骨髓穿刺检查  疾病早期多表现为增生性骨髓象，可有反应性组织细胞增生现象。病情进展过程中，骨髓造血细胞“三系”均可减少，多可见数量不等的噬血细胞。

　　7.基因检测  目前作为确诊原发性HLH的基因有：PRFI、UNC13D、STX₁1、STXBP2;如果高度怀疑部分免疫缺陷病，还应做相应的基因检测。此外，一些表面标志物可以预测基因的缺陷，如CD107a在NK细胞表面的表达降低提示UNC₁3D/Munc13-4、STX₁1/Syntaxinl1、STXBP2/Munc₁8-2等基因/蛋白的缺陷。sCD163的升高对HLH的诊断具有特异性。

　　8.其他检查  颅脑MRI可见脑实质水肿和浸润性病灶。病原学检查有助于继发性HLH病因学的诊断，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗体和DNA检查。如怀疑淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤性疾病，应做病理学等相关检查。

HLH的早期、恰当和有效地治疗十分重要。本病病情凶险、进展迅速，如不及时治疗患儿生存时间很少超过2个月。凡符合HLH的临床诊断标准，或高度怀疑HLH而未完全达到诊断标准且病情进展迅速者，应立即开始治疗。病情发展较为缓慢者，可严密临床观察。部分继发性HLH患儿病情较轻，可在原发病治疗的基础上，酌情运用HLH-2004治疗方案。要加强对症支持治疗，及时合理地处理感染、出血和多脏器功能衰竭等并发症，以期提高本病的救治成功率。

　　1.化疗方案  HLH-2004治疗方案是目前国内外普遍采用的治疗方法。主要由糖皮质激素、依托泊苷(VP-16)和环孢素A(CsA)组成。其作用机制主要是抑制巨噬细胞和淋巴细胞的活化、调控细胞因子“风暴”和全身性高炎症反应。

　　(1)诱导治疗(8周):地塞米松(DEX):静脉或口服，10mg/(m²·d),连续2周；第3周起减半量，连续2周，以后每2周剂量减半至第8周末停药。VP-16针剂：150mg/(m²·d),静脉滴注，第1、2周每周2次，第3至8周每周1次，共8周。CsA:口服，6mg/(kg·d),分2次，应定期监测CsA血药浓度(谷浓度应在200μg/L左右),根据血药浓度酌情调整剂量。

　　(2)鞘内注射(IT):应在诱导期进行。IT仅在治疗后神经系统症状进展或脑脊液(CSF)仍异常的情况下施行，每周1次，共4次。药物与剂量：甲氨蝶呤(MTX):<1岁，6mg/次；1~2岁，8mg/次；2~3岁，10mg/次；>3岁，12mg/次；DEX:≤3岁，2mg/次；>3岁，4mg/次。

　　(3)维持治疗：DEX,每2周1次，静脉滴注或口服，10mg/(m²·d)×3天；VP-16针剂，每2周1次，每次150mg/m²;CsA,继续口服至40周，血药浓度应维持在200μg/L左右。

　　2.补救治疗  部分患儿经HLH-2004方案治疗无效的难治性病例，或初期治疗反应良好而在维持治疗期间病情复发或停药后复发者，可考虑采取二线治疗药物，如抗人胸腺球蛋白(ATG)、环磷酰胺(CTX)+长春地辛(VDS)+泼尼松(COP方案)、氟达拉滨(fludarabine)联合大剂量糖皮质激素、单克隆抗体(CD20、CD52等)。

　　3.继发性HLH的治疗  感染相关性HLH应根据病因在原发病治疗的基础上酌情应用HLH-2004方案治疗；如病情稳定、临床症状较轻，可先加用糖皮质激素，如不能控制应加用CsA及VP-16。有研究报告，EBV感染相关性HLH,早期应用VP-16效果较好。对于肿瘤相关性HLH,既要针对HLH进行治疗以控制高细胞因子血症对全身脏器的损害，又要积极治疗原发性肿瘤，其具体用药方案应根据患儿病情制订个体化方案。对于MAS的治疗，目前国内外常用的治疗方法：大剂量甲泼尼龙+CsA方案、联合大剂量免疫球蛋白应用，一般效果良好，无效者应采用HLH-2004方案治疗。

　　4.造血干细胞移植  指征包括原发性HLH、NK细胞活性持续性降低、虽无明确阳性家族史或基因突变但诱导治疗8周仍未缓解、HLH停药后复发者。有条件者，一旦确诊HLH即应进行HLA配型，为将来可能进行的造血干细胞移植争取时间。要特别注意供体的选择，家族性HLH患儿的同胞或亲代中，可能存在HLH的突变基因。

HLH总体预后比较差。在国际组织细胞协会诊疗方案出台之前，HLH患儿1年生存率接近于零。新的HLH诊疗方案引入之后，患儿的5年总体生存率可达60%以上。年龄小(<6个月)、病程>1个月、中枢神经系统受累、白蛋白水平低(<25g/L)、LDH明显升高(>2000U/L)、NK细胞比例明显下降(<3%)及EBV感染相关性HLH预后较差。