本病好发于老年人群，男性病人多见。起病缓慢，诊断时多无自觉症状，超过半数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。60%～80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。CT扫描可发现纵隔、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。半数以上病人有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。晚期病人可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少，常并发感染。由于免疫功能失调，10%～15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少症(ITP)等。部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病(PLL)、Richter综合征(CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤)。

【临床分期】

疾病分期目的在于选择治疗方案及预后评估。常用分期标准包括Rai和Binet分期(表6-9-6)。

结合临床表现，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×109/L(至少持续3个月)和典型的细胞形态和免疫表型特征，可以作出诊断。但需与下列疾病相鉴别：

　　1.病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症  淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。

　　2.其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病  侵犯骨髓的其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病(如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤等)与CLL易混淆，前者除具有原发病病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。

　　3.幼淋巴细胞白血病(PLL)  多见于老年病人，白细胞计数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的(>55%)带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL细胞高表达FMC7、CD22和Smlg,CD5阴性。幼稚淋巴细胞>10%而<55%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多(CLL/PL)。

　　4.毛细胞白血病(HCL)  多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数病人白细胞升高达(10～30)×109/L。外周血及骨髓中可见“毛细胞”,即有纤毛状胞质突出物的HCL细胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性，CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD103和CD123,以及具有特征性的BRAFV600E突变。

　　1.血象  以淋巴细胞持续性增多为主要特征，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×10⁹/L(至少持续3个月)。大多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同，胞质少，胞核染色质呈凝块状。多数病人外周血涂片可见破碎细胞(涂抹细胞),少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹(Reider细胞)。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。

　　2.骨髓象  有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。

　　3.免疫学检查  免疫表型检查是目前CLL疾病诊断、预后分层和疗效监测的重要手段，目前大多使用流式细胞仪进行检测。CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。细胞膜表面免疫球蛋白(sIg)为弱阳性表达，多为IgM或IgM和IgD型，呈k或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；CD10、cyclinD1阴性。可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。CLL病人中60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。

　　4.细胞遗传学检查  常规显带1/3～1/2的病人有克隆性核型异常。由于CLL细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低，间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高检出率，可检测到>80%的病人存在染色体异常。如13q14缺失(50%)、12号染色体三体(20%)、11q22~23缺失、17p13缺失和6q缺失等。单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22~25缺失预后差。

　　5.分子生物学检查  50%～60%的CLL发生免疫球蛋白重链可变区(IgHV)基因体细胞突变，IgHV突变发生于经历了抗原选择的记忆B细胞(后生发中心),此类病例生存期长；无IgHV突变者，起源于未经抗原选择的原始B细胞(前生发中心)。无IgHV突变的CLL细胞多数高表达CD38、ZAP70,均与不良预后相关。5%～8%的初诊CLL存在p53基因突变(该基因位于17pl3),与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。此外，近年来发现CLL中存在SF3BI、NOTCHI、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。

　　CLL为惰性白血病，并非所有病人在确诊后都需要立刻治疗。回顾性研究结果表明过早治疗并不能延长病人生存期，目前认为早期(Rai0～Ⅱ期或BinetA期)病人无需治疗，定期随访即可。出现下列情况之一说明疾病处于活动状态，建议开始治疗：①疾病相关症状，包括6个月内无其他原因出现体重减少≥10%、极度疲劳、非感染性发热(超过38℃)≥2周、盗汗；②巨脾(肋下缘>10cm)或进行性脾大及脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径>10cm;④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加>50%,或倍增时间<6个月；⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；⑥骨髓进行性衰竭；贫血和(或)血小板减少进行性加重。

　　既往CLL治疗多为姑息性，以减轻肿瘤负荷，改善症状为主要目的。近来随着新型药物的出现，治疗效果不断提升，发现治疗后获得完全缓解(CR)的病人生存期较部分缓解和无效者延长。

　　(一)化学治疗

　　1.烷化剂  苯丁酸氮芥(chlorambucil,CLB),对初治CLL单药治疗反应率50%～60%,但CR率不足10%。目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的病人。环磷酰胺的疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL,不论是初治或复发难治性病人，均显示了较高的治疗反应率和CR率。

　　2.嘌呤类似物  氟达拉滨(fludarabine,Flu),总反应率60%～80%,CR率达20%～30%,中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用Flu仍有效。嘌验类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC方案),优于单用Flu,能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治性复发CLL。克拉屈滨、喷司他丁也可用于CLL的治疗，疗效、副作用与氟达拉滨相近。

　　3.糖皮质激素  主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL,尤其是17p缺失病人有较高的治疗反应率。

　　(二)免疫治疗

　　利妥昔单抗(rituximab)是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，对于表达CD20的CLL细胞有显著的治疗作用，但因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

　　(三)化学免疫治疗

　　利妥昔单抗联合化疗药物可以产生协同抗肿瘤效应，提高病人治疗的总体反应率和生存率。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL,CR率可高达70%,总治疗反应率>90%,40%以上CR病人经PCR检测未发现微小残留病灶。

　　(四)分子靶向治疗

　　CLL细胞内存在BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，针对以上信号通路的特异性抑制剂可能成为治疗CLL的药物。目前针对BTK通路的特异性抑制剂伊布替尼已经应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药伊布替尼一线治疗CLL的反应率达到90%,11%的病人达到CR,并且副作用较少。

　　(五)造血干细胞移植

　　大多数CLL病人无需一线接受造血干细胞移植，但是高危或复发难治病人可作为二线治疗。Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈。但常规移植的相关并发症多，非清髓性移植(NST)可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。

　　(六)并发症治疗

　　因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL病人极易感染，甚至导致病人死亡，因此应积极治疗和预防。反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗缓解症状。

CLL是一种高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。CLL病人多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。CLL临床尚可发生转化，如Richter综合征、PLL等。近年来CLL的治疗发展迅速，单克隆抗体联合化疗的免疫化学治疗模式显著提高了病人的治疗反应率和生存率，而针对B细胞信号通路的特异性抑制剂等新型药物有望进一步提高临床疗效。